Введение потенциально антиандрогенных пестицидов (процимидона, линурона, ипрониона, хлозолината, p,p′-DDE и кетоконазола) и токсичных веществ (дибутил- и диэтилгексилфталата, ПХБ 169 и этандиметансульфоната) в период половой дифференцировки вызывает различные варианты нарушений развития репродуктивной системы у самцов крыс

Антиандрогенные химические вещества нарушают половую дифференцировку посредством различных механизмов и поэтому вызывают неодинаковые профили нарушений. Например, внутриутробное воздействие антагониста рецепторов андрогенов (AR) флутамида вызывает агенезию вентральной доли предстательной железы и неопущение яичек, тогда как финастерид, ингибитор синтеза 5α-дигидротестостерона (DHT), если вообще вызывает такие пороки, то крайне редко. В этой связи недавно было высказано предположение, что дибутилфталат (DBP) нарушает развитие репродуктивной системы посредством механизма, отличного от механизмов флутамида или винклозолина (V), являющихся антагонистами AR, поскольку у самцов-потомков наблюдается необычно высокая частота изменений яичек и придатков яичек — эффектов, которые редко выявляются после внутриутробного воздействия флутамида или V. В настоящем исследовании представлены оригинальные данные о влиянии 10 известных или предполагаемых антиандрогенов, включая токсикант клеток Лейдига этандиметансульфонат (EDS; 50 мг/кг/сут), линурон (L; 100 мг/кг/сут), p,p′-DDE (100 мг/кг/сут), кетоконазол (12–50 мг/кг/сут), процимидон (P; 100 мг/кг/сут), хлозолинат (100 мг/кг/сут), ипронион (100 мг/кг/сут), DBP (500 мг/кг/сут), диэтилгексилфталат (DEHP; 750 мг/кг/сут) и конгенер полихлорированного бифенила (ПХБ) № 169 (однократно в дозе 1,8 мг/кг). Проведённый анализ показывает, что исследованные вещества можно объединить в три или четыре отдельные группы на основании вызываемых ими профилей нарушений репродуктивной системы. Винклозолин, P и DDE, являющиеся известными лигандами AR, вызывают сходные профили токсичности. Однако в этом отношении p,p′-DDE менее активен. DBP и DEHP вызывают профиль, отличающийся от профиля указанных лигандов AR. У самцов-потомков чаще выявляются поражения придатков яичек и яичек, чем обычно наблюдается после воздействия флутамида, P или V, даже при применении высоких доз. Воздействие линурона вызывало выраженность нарушений наружных половых признаков, соответствующую его низкому сродству к AR: уменьшение аногенитального расстояния (AGD), сохранение сосков и редкую гипоспадию. Однако линурон также вызывал неожиданно большое число пороков развития придатков яичек и атрофии яичек. Фактически профиль нарушений, вызванных линуроном, был сходен с наблюдаемым при воздействии DBP. Эти результаты позволяют предположить, что линурон может оказывать эндокринно-токсическое действие посредством нескольких механизмов, один из которых связан со связыванием AR. Хлозолинат и ипронион в дозе 100 мг/кг/сут не вызывали признаков эндокринной токсичности у самок или плода. EDS вызывал тяжёлую токсичность у самок и уменьшение размеров новорождённых на 45 %, что приводило к гибели всех детёнышей к 5-м суткам жизни. При этом EDS уменьшал AGD у самцов всего на 15 %. Кетоконазол не вызывал демаскулинизации или феминизации самцов, но проявлял антигормональное действие, по-видимому ингибируя синтез гормонов яичников, что приводило к задержке родов и гибели всего помёта. В целом приведённые данные, полученные in vivo, указывают на то, что изученные вещества нарушают половую дифференцировку самцов посредством различных механизмов. Антиандрогены V, P и p,p′-DDE вызывают профили, подобные действию флутамида, и отличающиеся от профилей, наблюдаемых при воздействии DBP, DEHP и L. Воздействие ПХБ 169 мало сходно с действием любого известного антиандрогена. Только углублённые исследования in vitro позволят определить, в какой степени для прогнозирования клеточных и молекулярных механизмов токсичности развития можно полагаться на такие исследования in vivo, как представленное здесь.