Холинацетилтрансфераза: структура, распределение и патологические изменения в центральной нервной системе

Холинацетилтрансфераза (ChAT) — фермент, ответственный за биосинтез ацетилхолина, — в настоящее время является наиболее специфическим маркером для оценки функционального состояния холинергических нейронов центральной и периферической нервной системы. ChAT представляет собой одноцепочечный глобулярный белок. Фермент синтезируется в перикарионах холинергических нейронов и транспортируется к нервным окончаниям, вероятно, как медленным, так и быстрым аксональным транспортом. В холинергических нервных окончаниях ChAT существует по меньшей мере в двух формах: растворимой и неионно связанной с мембраной. У мышей, крыс и человека транскрибируются несколько вариантов мРНК ChAT (R-, N- и M-типы), образующихся с разных промоторных участков и в результате различного сплайсинга. У грызунов все транскрипты кодируют один и тот же белок ChAT, тогда как у человека мРНК M-типа может кодировать как крупную, так и малую формы белка ChAT, а мРНК R- и N-типов — малую форму, соответствующую ChAT грызунов. Геномная структура ChAT уникальна по сравнению с другими ферментами, участвующими в передаче нейромедиаторов. Первый интрон гена ChAT содержит открытую рамку считывания, кодирующую другой белок — везикулярный транспортер ацетилхолина (VAChT), который обеспечивает транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в синаптические везикулы. Экспрессия ChAT и VAChT в холинергических нейронах, по-видимому, координированно регулируется множеством регуляторных элементов. Иммуногистохимические исследования и гибридизация in situ позволили выявить локализацию холинергических нейронов в центральной нервной системе: в медиальном септальном ядре, ядре диагональной связки Брока, базальном ядре Мейнерта, хвостатом ядре, скорлупе, прилежащем ядре, педункулопонтинном покрышечном ядре, латеродорсальном покрышечном ядре, медиальном поводковом ядре, парабигеминальном ядре, некоторых ядрах черепных нервов и переднем роге спинного мозга. Холинергические нейроны, распределённые в отдельных участках, направляют волокна во многие области центральной нервной системы, формируя сложную холинергическую сеть и играя важную роль в нервно-психической деятельности, включая обучение, память, бодрствование, сон и движения. Центральные холинергические нейроны участвуют в патогенезе ряда нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз; при этом нарушение функции центральной холинергической системы, по-видимому, теснее связано с развитием клинических симптомов, чем с этиологией заболевания. Кроме того, недавно были выявлены нарушения ChAT в головном мозге при шизофрении и синдроме внезапной детской смерти.