P-гликопротеин: защитный механизм, ограничивающий биодоступность препаратов при приёме внутрь и их накопление в ЦНС

Транспорт с помощью АТФ-зависимых насосов выведения, таких как P-гликопротеин, всё чаще признаётся важным фактором, определяющим распределение препаратов в организме. P-гликопротеин не только участвует в формировании множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток, но и экспрессируется в нормальных тканях, выполняющих выделительную функцию, таких как печень, почки и кишечник. Апикальная экспрессия P-гликопротеина в этих тканях снижает всасывание препаратов из желудочно-кишечного тракта и усиливает их выведение с желчью и мочой. Кроме того, экспрессия P-гликопротеина в эндотелиальных клетках гематоэнцефалического барьера препятствует проникновению некоторых препаратов в центральную нервную систему. Показано, что P-гликопротеин человека переносит широкий спектр структурно несходных препаратов, включая дигоксин, хинидин, циклоспорин и ингибиторы протеазы ВИЧ-1. Введение препаратов мышам с выключенным геном P-гликопротеина и контрольным животным позволило оценить роль этого белка во всасывании препаратов после приёма внутрь и их проникновении через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, на мышах с выключенным геном P-гликопротеина было показано, что подавление опосредованного им транспорта лежит в основе некоторых лекарственных взаимодействий, например взаимодействия дигоксина с хинидином. Исследования у людей указывают на особую роль кишечного P-гликопротеина в биодоступности иммунодепрессанта циклоспорина. Кроме того, установлено, что основным механизмом снижения концентрации дигоксина в плазме при одновременном применении рифампицина служит индукция кишечного P-гликопротеина. Таким образом, P-гликопротеин выполняет защитную функцию, определяя биодоступность препаратов и их концентрацию в ЦНС. Изменение его активности — важный механизм лекарственных взаимодействий у людей. Однако распределение препарата и его метаболитов нередко зависит не только от P-гликопротеина, но и от ферментов метаболизма, а также, возможно, от других переносчиков, например белков семейства MRP (белков, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью).