Специфичность и механизм действия некоторых широко применяемых ингибиторов протеинкиназ

Изучена специфичность 28 коммерчески доступных соединений, заявленных как относительно селективные ингибиторы определённых серин/треонин-протеинкиназ, в отношении широкой панели протеинкиназ. Соединения KT 5720, роттлерин и кверцетин ингибировали многие протеинкиназы, иногда значительно сильнее, чем предполагаемые мишени, поэтому выводы, сделанные на основании их применения в клеточных исследованиях, вероятно, ошибочны. Ro 318220 и родственные бисиндолилмалеимиды, а также H89, HA1077 и Y 27632 были более селективными ингибиторами, но всё же подавляли активность двух или более протеинкиназ с сопоставимой эффективностью. Было установлено, что LY 294002 ингибирует казеинкиназу 2 с эффективностью, сопоставимой с фосфоинозитид-3-киназой. Наиболее выраженной селективностью обладали KN62, PD 98059, U0126, PD 184352, рапамицин, вортманнин, SB 203580 и SB 202190. Подобно PD 98059, U0126 и PD 184352 блокировали каскад митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) в клеточных исследованиях, предотвращая активацию киназы MAPK (MKK1), а не напрямую ингибируя активность MKK1. За исключением рапамицина и PD 184352, даже наиболее селективные ингибиторы влияли по меньшей мере ещё на одну протеинкиназу. Полученные результаты показывают, что специфичность ингибиторов протеинкиназ нельзя оценивать только по их действию на киназы, близкие по первичной структуре. Предложены рекомендации по применению ингибиторов протеинкиназ в клеточных исследованиях.