Рецепторы γ-аминомасляной кислоты типа B с определённым составом гетеродимера и постсинаптическим действием в нейронах гиппокампа служат мишенями противосудорожного действия габапентина

γ-Аминомасляная кислота (ГАМК) активирует два качественно различных тормозных механизма через ионотропные многосубъединичные рецепторы ГАМК(A), представляющие собой хлоридные каналы, и метаботропные рецепторы ГАМК(B), сопряжённые с G-белками. Данные свидетельствуют о том, что фармакологически различные подтипы рецепторов ГАМК(B) обеспечивают пресинаптическое торможение высвобождения нейромедиаторов за счёт снижения кальциевой проводимости и постсинаптическое торможение возбудимости нейронов посредством активации калиевой проводимости через каналы с внутренним выпрямлением (Kir). Однако клонирование генов рецепторов ГАМК(B) gb1 и gb2 и выявление функционального гетеродимера рецепторов ГАМК(B) gb1-gb2 до настоящего времени не подтвердили существование фармакологически различных подтипов рецепторов. Габапентин (Neurontin) — противосудорожное, уменьшающее гипералгезию и анксиолитическое средство, представляющее собой 3-алкилированный аналог ГАМК с неизвестным механизмом действия. В настоящей работе показано, что габапентин действует как агонист гетеродимера ГАМК(B) gb1a-gb2, сопряжённого с калиевыми каналами с внутренним выпрямлением Kir 3.1/3.2, в ооцитах Xenopus laevis. Габапентин практически не действовал на гетеродимер человека gb1b-gb2 и новый гетеродимер человека gb1c-gb2, а также не блокировал агонистическое действие ГАМК на эти подтипы гетеродимеров. Габапентин также не являлся агонистом рекомбинантных рецепторов ГАМК(A). В пирамидных нейронах CA1 срезов гиппокампа крысы габапентин активировал постсинаптические калиевые токи, вероятно, через гетеродимер gb1a-gb2, сопряжённый с каналами с внутренним выпрямлением, но не угнетал пресинаптические моносинаптические тормозные постсинаптические токи, опосредованные ГАМК(A). Габапентин стал первым выявленным агонистом, селективным в отношении подтипа рецепторов ГАМК(B), что подтвердило существование фармакологически и физиологически различных подтипов рецепторов. Селективная активация габапентином постсинаптических подтипов рецепторов ГАМК(B) в нейронах гиппокампа может быть его ключевым терапевтическим преимуществом как противосудорожного средства.