Ингибиторы гистондеацетилаз как новые противоопухолевые препараты

Ингибиторы гистондеацетилаз эффективно вызывают остановку роста, дифференцировку или апоптотическую гибель различных трансформированных клеток в культуре и у животных с опухолями. Гистондеацетилазы и семейство гистон-ацетилтрансфераз участвуют в регуляции ацетилирования гистонов, влияющего на экспрессию генов. Рентгеноструктурные исследования показали, что ингибиторы гистондеацетилаз субероиланилидгидроксамовая кислота и трихостатин А связываются с каталитическим участком фермента, имеющим трубчатую структуру с атомом цинка в основании. Гидроксамовая группа ингибитора связывается с цинком. Под действием ингибиторов гистондеацетилаз ацетилированные гистоны накапливаются как в опухолевых клетках, так и в циркулирующих мононуклеарных клетках периферической крови. Накопление ацетилированных гистонов используют как маркер биологической активности этих препаратов. Ингибиторы гистондеацетилаз на основе гидроксамовой кислоты ограничивают рост опухолей у животных, вызывая мало побочных эффектов или не вызывая их вовсе. Эти соединения избирательно воздействуют на гены: в культуре опухолевых клеток они изменяют транскрипцию лишь примерно 2% экспрессируемых генов. Субстратами гистондеацетилаз служат также некоторые белки, не относящиеся к гистонам. Неизвестно, какую роль эти другие мишени играют в остановке роста, дифференцировке или апоптотической гибели клеток под действием ингибиторов гистондеацетилаз. В этом обзоре обобщены свойства различных ингибиторов гистондеацетилаз и их влияние на трансформированные клетки в культуре и рост опухолей в экспериментальных моделях на животных. Несколько ингибиторов гистондеацетилаз с различной структурой проходят клинические исследования фаз I или II у пациентов с онкологическими заболеваниями.