Молекулярное, фармакологическое и функциональное разнообразие рецепторов 5-HT

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT), вероятно, уникален среди моноаминов: его эффекты опосредуются 13 различными семиспиральными рецепторами, сопряжёнными с G-белком (GPCR), и одним лиганд-управляемым ионным каналом (предположительно семейством таких каналов). Эти рецепторы подразделяют на семь классов (5-HT(1)–5-HT(7)), преимущественно на основании их структурных и функциональных характеристик. Столь выраженное структурное разнообразие явно подчёркивает физиологическую значимость серотонина, однако всё больше данных свидетельствует о ещё большем функциональном разнообразии. Поэтому основная задача современных исследований 5-HT заключается в более точном определении свойств систем, обеспечивающих это необычайное многообразие. За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс: стало очевидно, что серотонин, возможно, является наименее консервативным моноаминергическим медиатором, а также были клонированы многие его рецепторы. В сочетании с чрезвычайно активной и эффективной системой обратного захвата этот набор подтипов рецепторов обеспечивает практически неограниченные возможности передачи сигнала — настолько широкие, что можно даже усомниться в необходимости других медиаторных систем. Однако сложность этой системы, по-видимому, безгранична: посттрансляционные модификации, такие как альтернативный сплайсинг и редактирование РНК, увеличивают число белков; олигомеризация и гетеромеризация — число комплексов; а сопряжение с различными G-белками указывает на возможность траффикинга рецепторов, что может приводить к фенотипическому переключению и перекрёстной передаче сигналов внутри семейств рецепторов и, возможно, между ними. Ещё предстоит убедительно установить, реализуются ли все эти возможности in vivo в физиологических или патологических условиях, однако уже очевидно, что такое многообразие надолго обеспечит работой исследователей 5-HT. Те, кто предполагал, что молекулярная биология существенно упростит работу фармакологов, применительно к исследованиям 5-HT и, вероятно, многих других медиаторов ошибались. В этой главе предпринята попытка вкратце обобщить многообразие рецепторов 5-HT. Результаты расшифровки сложной совокупности серотонинергических рецепторно-эффекторных систем могут оказаться весьма значимыми; главной перспективой станет разработка новых эффективных лекарственных препаратов для лечения широкого спектра заболеваний.