Разработка лекарственных средств для пептидных рецепторов: лиганды рецепторов соматостатина

Соматостатин (SRIF, фактор, подавляющий высвобождение соматотропина), обнаруженный благодаря способности подавлять секрецию гормона роста (ГР) гипофизом, — широко распространённый нейропептид. Существуют две его формы: SRIF14 и SRIF28. Недавно было описано второе семейство пептидов — кортистатины CST17 и CST29, обладающие очень сходными последовательностями и свойствами и избирательно представленные в головном мозге. Пять клонированных рецепторов соматостатина (sst1–5) относятся к семейству семиразовых рецепторов, сопряжённых с G-белком. По структурным и функциональным особенностям выделяют два класса рецепторов: SRIF1 — sst2/sst3/sst5 (высокое сродство к октреотиду и сеглитиду) и SRIF2 — sst1/sst4 (очень низкое сродство к указанным лигандам). Сродство рецепторов соматостатина к соматостатинам и кортистатинам одинаково высокое; неизвестно, существуют ли рецепторы, избирательные к одной из этих групп пептидов. Некоторые радиолиганды позволяют выявлять все рецепторы соматостатина, например [125I]LTT-SRIF28, [125I]CGP23996, [125I]Tyr10-кортистатин или [125I]Tyr11-SRIF14. Напротив, [125I]Tyr3-октреотид, [125I]BIM23027, [125I]MK678 и [125I]D-Trp8-SRIF14 связываются преимущественно с участками SRIF1, особенно с рецепторами sst2 и, возможно, sst5. В головном мозге распределение связывания [125I]Tyr3-октреотида совпадает с распределением мРНК рецептора sst2. Нативные рецепторы SRIF2 можно выявить с помощью [125I]SRIF14 в присутствии высокой концентрации NaCl в ткани головного мозга (sst1) или лёгких (sst4). Короткие циклические или линейные аналоги пептидов проявляют избирательность к sst2/sst5 (октреотид, ланреотид, BIM 23027), sst1 (CH-275), sst3 (sst3-ODN-8) или sst5 (BIM 23268), однако заявленная избирательность подтверждалась не всегда. Также описаны β-пептиды, обладающие сродством к рецепторам соматостатина. Общее отсутствие антагонистов рецепторов соматостатина необычно для пептидных рецепторов, хотя CYN 154806 является мощным селективным антагонистом sst2. Непептидные лиганды пока редки, однако описан ряд молекул, обладающих избирательностью и высокой активностью в отношении sst1 (L 757,519), sst2 (L 779,976), sst3 (L 796,778), sst4 (NNC 26-9100, L 803,087) или sst1/sst5 (L 817,018). Такие молекулы необходимы для установления функций рецепторов соматостатина: например, участия sst1 в глутаматергических токах в гипоталамусе; участия sst2 в подавлении высвобождения ГР, глюкагона и тиреотропного гормона, секреции соляной кислоты, боли, судорог и роста опухолей; а также участия sst5 в сосудистом ремоделировании и подавлении высвобождения инсулина и ГР.