Молекулярные свойства, влияющие на пероральную биодоступность кандидатов в лекарственные средства

Данные об измерении пероральной биодоступности у крыс для более чем 1100 кандидатов в лекарственные средства, изучавшихся в компании SmithKline Beecham Pharmaceuticals (ныне GlaxoSmithKline), позволили оценить относительную значимость молекулярных свойств, которые, как считается, влияют на этот показатель. Низкая молекулярная гибкость, оцениваемая по числу вращаемых связей, а также небольшая полярная площадь поверхности или малое общее число водородных связей (сумма доноров и акцепторов) оказались важными предикторами высокой пероральной биодоступности независимо от молекулярной массы. Поскольку в среднем с увеличением молекулярной массы растут и число вращаемых связей, и полярная площадь поверхности или число водородных связей, этим отчасти может объясняться эффективность молекулярной массы как предиктора пероральной биодоступности. Принятая граница молекулярной массы в 500 сама по себе не позволяет значимо разделить соединения с низкой и приемлемой пероральной биодоступностью в этом обширном наборе данных. Полученные результаты показывают, что у соединений, соответствующих только двум критериям — (1) не более 10 вращаемых связей и (2) полярная площадь поверхности не более 140 Ų (или в сумме не более 12 доноров и акцепторов водородных связей), — высока вероятность хорошей пероральной биодоступности у крыс. Также были проанализированы наборы данных о скорости проникновения через искусственную мембрану и клиренсе у крыс. Уменьшение полярной площади поверхности лучше коррелирует с повышением скорости проникновения, чем липофильность (C log P); увеличение числа вращаемых связей снижает скорость проникновения. Достаточная скорость проникновения — необходимое условие пероральной биодоступности. В рассмотренных здесь данных число вращаемых связей не коррелировало со скоростью клиренса in vivo у крыс.