Суперсемейство цитохрома P450: биохимия, эволюция и метаболизм лекарственных препаратов у человека

Цитохромы P450 — суперсемейство гем-тиолатных белков, названное по максимуму поглощения света при 450 нм комплекса фермента с монооксидом углерода. Эти белки обнаружены у представителей всех групп организмов, включая архей; считается, что суперсемейство P450 возникло из предкового гена, существовавшего более 3 млрд лет назад. Многократные дупликации генов впоследствии привели к формированию одного из крупнейших семейств генов. Ферменты примечательны как разнообразием катализируемых ими реакций, так и широким спектром химически различных субстратов. Цитохромы P450 участвуют в окислительном, перокислительном и восстановительном метаболизме эндогенных и ксенобиотических соединений, включая загрязнители окружающей среды, агрохимикаты, аллелохимикаты растений, стероиды, простагландины и жирные кислоты. У человека цитохромы P450 наиболее известны своей ключевой ролью в метаболизме лекарственных препаратов I фазы, имеющей большое значение для решения двух важнейших проблем клинической фармакологии: лекарственных взаимодействий и межиндивидуальных различий метаболизма препаратов. Новые достижения в понимании метаболизма лекарств с участием цитохромов P450 стали возможны благодаря растущему вниманию к функциональной геномике в исследованиях этих ферментов. Однако, хотя базы данных о цитохромах P450 человека пополнились множеством новых вариантов последовательностей, функциональная характеристика соответствующих продуктов генов не успевает за их выявлением. В связи с этим исследователи начали применять методы протеомики, а также гомологическое моделирование и моделирование ab initio для изучения ключевых вопросов структуры и функции цитохромов P450. В этом обзоре рассмотрены последние достижения в понимании цитохромов P450 человека.