Ингибиторы карбоангидраз

У высших позвоночных выявлено не менее 14 различных изоформ карбоангидразы (CA; EC 4.2.1.1) — цинксодержащих ферментов, играющих важную роль в физиологических процессах. Одни изоферменты локализованы в цитозоле (CA I, CA II, CA III, CA VII), другие связаны с мембранами (CA IV, CA IX, CA XII и CA XIV); CA V находится в митохондриях, а CA VI секретируется со слюной. Известны также три каталитически неактивные формы — родственные карбоангидразе белки (CARP): CARP VIII, CARP X и CARP XI. Многие изоферменты CA выполняют важные физиологические функции и участвуют в патофизиологических процессах. Их активность эффективно подавляют ароматические и гетероциклические сульфонамиды, а также неорганические анионы, образующие комплексы с металлами. Механизмы катализа и ингибирования этих ферментов подробно изучены, что позволило разработать мощные ингибиторы, некоторые из которых применяются в клинической практике. Подробно обсуждается применение ингибиторов карбоангидразы для лечения глаукомы, а также недавние разработки изоформоспецифичных и органоселективных ингибиторов. Недавно была выявлена связь карбоангидраз и их сульфонамидных ингибиторов с раком: некоторые мощные ингибиторы-сульфонамиды подавляли рост множества опухолевых клеток in vitro и in vivo, что делает их перспективными исходными соединениями для разработки новых противоопухолевых препаратов. Кроме того, недавно обнаружены другие классы соединений, взаимодействующих с карбоангидразами; некоторые из них содержат модифицированные сульфонамидные или гидроксаматные группы. Отдельные сульфонамиды применяются также в качестве диагностических средств при ПЭТ и МРТ, как противоэпилептические препараты или для лечения других неврологических заболеваний. Обсуждаются и перспективы разработки лекарственных средств, направленных на ингибирование этих широко распространённых ферментов.