Сиролимус: открытие, биологические свойства и механизм действия

Сиролимус — родовое наименование природного соединения рапамицина, присвоенное USAN. Сиролимус продуцируется штаммом Streptomyces hygroscopicus, выделенным из образца почвы, собранного на Рапа-Нуи, более известном как остров Пасхи. Хотя сиролимус был выделен как противогрибковое средство с выраженной активностью против Candida, последующие исследования выявили его выраженные противоопухолевые и иммуносупрессивные свойства. Сиролимус активен в отношении ряда опухолей у мышей, включая меланокарциному B16 43, опухоль Colon 26, эпендимобластому EM, а также солидные опухоли молочной железы и Colon 38. Сиролимус эффективно подавляет вызванную антигеном пролиферацию T- и B-клеток, а также выработку антител. Демонстрация выраженного иммуносупрессивного действия сиролимуса на животных моделях трансплантации органов послужила основанием для клинических исследований; впоследствии регулирующие органы одобрили его для профилактики отторжения почечного трансплантата. Интерес к сиролимусу как иммуносупрессивному средству при трансплантации органов обусловлен уникальным механизмом действия, особым профилем побочных эффектов и способностью усиливать действие других иммуносупрессивных препаратов. В основе противогрибковой, антипролиферативной и иммуносупрессивной активности сиролимуса лежит один и тот же молекулярный механизм. Сиролимус образует иммуносупрессивный комплекс с внутриклеточным белком FKBP12. Этот комплекс блокирует активацию киназы TOR, специфичной для клеточного цикла. Последующие события, вызванные инактивацией TOR, приводят к остановке клеточного цикла на переходе от фазы G1 к фазе S.