От обычных к стерически стабилизированным липосомам: новый рубеж в химиотерапии рака

Предпринимались многочисленные попытки добиться высокой селективности в отношении опухолевых клеток-мишеней путем создания специализированных носителей, обладающих терапевтическими преимуществами при лечении рака. Среди них липосомы являются наиболее изученными коллоидными частицами, применяемыми в медицине, особенно в противоопухолевой терапии. Хотя впервые они были описаны в 1960-х годах, первые терапевтические липосомальные препараты появились на рынке лишь в начале 1990-х годов. К липосомам первого поколения, или обычным липосомам, относились липосомальный препарат амфотерицина B AmBisome (Nexstar, Боулдер, Колорадо, США), применяемый как противогрибковое средство, и Myocet (Elan Pharma Int, Принстон, Нью-Джерси, США) — липосомальный препарат доксорубицина, использовавшийся в клинических исследованиях для лечения метастатического рака молочной железы. Липосомы второго поколения, созданные по принципу «чистых липидов», характеризовались длительной циркуляцией; к ним относился DaunoXome — липосомальный препарат даунорубицина, одобренный в США и Европе для лечения саркомы Капоши, связанной со СПИДом. Липосомы третьего поколения представляли собой модифицированные на поверхности липосомы с ганглиозидами или сиаловой кислотой, способные уклоняться от иммунной системы, удаляющей липосомы из кровотока. Липосомы четвертого поколения — пегилированный липосомальный доксорубицин — получили название «стерически стабилизированных липосом» благодаря способности уклоняться от захвата иммунной системой, подобно тому как самолет-невидимка уклоняется от обнаружения радаром. В настоящее время единственным стерически стабилизированным липосомальным препаратом на рынке является Caelyx/Doxil (Schering-Plough, Мэдисон, Нью-Джерси, США), применяемый для лечения саркомы Капоши, связанной со СПИДом, резистентного рака яичников и метастатического рака молочной железы. Пегилированный липосомальный доксорубицин характеризуется очень длительным периодом полувыведения из кровотока, благоприятными фармакокинетическими свойствами и избирательным накоплением в опухолевой ткани. Эти особенности обусловливают значительно меньшую токсичность Caelyx по сравнению со свободным доксорубицином, в частности меньшую кардиотоксичность, местнораздражающее действие, выраженность тошноты, рвоты и алопеции. Пегилированный липосомальный доксорубицин также оказался менее миелотоксичным, чем доксорубицин. Типичные токсические реакции при его применении — острая инфузионная реакция, мукозит и ладонно-подошвенная эритродизестезия; особенно часто они возникают при использовании высоких доз или коротких интервалов между введениями. Для создания активных липосом с направленным воздействием на клетки к дистальному концу полиэтиленгликоля в составе пегилированного липосомального доксорубицина можно присоединять моноклональные антитела, направленные против определенных антигенов, или их фрагменты, а также небольшие белки и молекулы, такие как фолат, эпидермальный фактор роста и трансферрин. Наиболее перспективное терапевтическое применение липосом — использование их в качестве невирусных векторов в генной терапии, при которой катионные фосфолипиды образуют комплексы с отрицательно заряженной плазмидной ДНК. Также обсуждается применение липосомальных препаратов в местно-регионарной противоопухолевой терапии. Наконец, пегилированные липосомальные препараты доксорубицина, содержащие радионуклиды, используются в клинических исследованиях для визуализации опухолей и позитронно-эмиссионной томографии.