Агрегация белков и токсичность агрегатов: новые представления о сворачивании белков, заболеваниях, связанных с неправильным сворачиванием белков, и биологической эволюции

Отложение белков в виде амилоидных фибрилл и бляшек — характерный признак более 20 дегенеративных заболеваний, поражающих центральную нервную систему или различные периферические ткани. К ним относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и прионные заболевания, несколько форм смертельного системного амилоидоза, а также по крайней мере одно заболевание, связанное с медицинским вмешательством, — гемодиализом. Поэтому эти заболевания имеют огромное значение для здоровья и благополучия людей в современном мире. Многое ещё предстоит узнать о механизмах агрегации белков, связанных с этими заболеваниями, и формирования ими амилоидных структур, а также о влиянии последних на функции поражённых органов. Вместе с тем за последние 5 лет было получено множество новых данных, значительная часть которых заставила пересмотреть ряд фундаментальных представлений об амилоидных заболеваниях. Например, теперь очевидно, что способность формировать амилоидные структуры не является необычным свойством небольшого числа белков, связанных с этими заболеваниями, а представляет собой общее свойство полипептидных цепей. Недавно также было установлено, что агрегаты белков, не связанных с амилоидными заболеваниями, могут нарушать функцию клеток в той же степени, что и агрегаты белков, ассоциированных с определёнными нейродегенеративными заболеваниями. Кроме того, зрелые амилоидные фибриллы или бляшки, по-видимому, значительно менее токсичны, чем предшествующие им префибриллярные агрегаты. Токсичность этих ранних агрегатов, по-видимому, обусловлена их внутренней способностью нарушать фундаментальные клеточные процессы: они взаимодействуют с клеточными мембранами, вызывают окислительный стресс и повышение концентрации свободного Ca2+, что в конечном итоге приводит к апоптотической или некротической гибели клеток. «Новый взгляд» на эти заболевания также позволяет предположить, что другие дегенеративные состояния могут иметь сходные с амилоидозами причины. Кроме того, механизмы клеточной защиты, такие как молекулярные шапероны и система деградации белков, по-видимому, играют ключевую роль в предотвращении заболеваний у нормально функционирующих живых организмов. Эти данные также указывают на ряд новых факторов, которые могут иметь большое значение для эволюции биологических молекул и механизмов, регулирующих их поведение.