Живая интраназальная вакцина против гриппа MedImmune Vaccines: CAIV-T

Компания MedImmune Vaccines (ранее Aviron) разработала живую холодоадаптированную вакцину против гриппа [FluMist], вводимую в виде назального спрея. FluMist — первая живая вакцина против гриппа и первая назальная вакцина, выведенная на рынок США. В состав вакцины будут входить живые аттенуированные реассортанты вирусов гриппа штаммов, рекомендованных Службой общественного здравоохранения США для соответствующего эпидемического сезона. Вакцину называют холодоадаптированной, поскольку вирус адаптирован к эффективной репликации при температуре 25 °C в носовых ходах, где температура ниже нормальной температуры тела. Штаммы сезонной вакцины также будут температурочувствительными: их репликация ограничена при температуре 37 °C для штаммов типа B и 39 °C для штаммов типа A. Сочетание антигенных свойств и аттенуированного, холодоадаптированного и температурочувствительного фенотипов вирусов гриппа в составе вакцины обеспечивает их репликацию в носоглотке и формирование защитного иммунитета. Первоначальную форму FluMist необходимо хранить в морозильной камере на всех этапах распределения. Поскольку во многих странах нет каналов поставок, подходящих для продажи замороженных вакцин, компании Wyeth и MedImmune совместно разрабатывают вакцину второго поколения — жидкую трехвалентную холодоадаптированную вакцину против гриппа, стабильную при хранении в холодильнике (CAIV-T); она проходит исследование фазы 3. Первоначально замороженная форма будет доступна только в США. В сезон 2003–2004 годов в состав FluMist войдут штаммы A/New Caledonia/20/99 (H1N1), A/Panama/2007/99 (H3N2) (подобный A/Moscow/10/99) и B/Hong Kong/330/2001.

15 января 2002 года компания MedImmune приобрела Aviron. Aviron стала ее дочерней компанией, полностью принадлежащей MedImmune, и получила название MedImmune Vaccines. В марте 1995 года Aviron получила права на FluMist в рамках соглашения о совместных исследованиях и разработках с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID), а также лицензионного соглашения с Мичиганским университетом в Анн-Арборе (США). В июне 2000 года соглашение с NIAID было продлено до июня 2003 года. Aviron принадлежали исключительные права на вакцину во всем мире, кроме Японии, где лицензиатом выступала компания Kaketsuken Pharmaceuticals, также известная как Институт исследований химиотерапевтических и сывороточных препаратов. Aviron заключила с компанией Sang-A соглашение о разработке и лицензировании, по которому та должна была производить и продавать FluMist в Южной Корее. Однако в 2000 году Aviron прекратила действие всех прав и лицензий Sang-A, связанных с FluMist. В ответ в августе 2000 года Sang-A подала на Aviron в суд, обвинив ее в нарушении договора, а также недобросовестной и вводящей в заблуждение деловой практике. В конце сентября 2001 года Aviron подала встречный иск, отвергнув обвинения.

В 1999 году Aviron заключила с Wyeth-Lederle Vaccines соглашение о сотрудничестве в продвижении FluMist по всему миру. По условиям соглашения на сумму 400 млн долларов США Aviron предоставила Wyeth-Lederle Vaccines исключительные права на продвижение FluMist во всем мире. В США компании Wyeth-Lederle Vaccines и Aviron (ныне MedImmune Vaccines) будут совместно продвигать FluMist; за пределами США исключительное право на продвижение препарата будет принадлежать Wyeth-Lederle Vaccines. Wyeth получит права на продвижение препарата сроком до 11 лет. Сотрудничество не распространяется на Южную Корею, Австралию, Новую Зеландию и некоторые страны южной части Тихого океана. Компании будут совместно вести работу по регистрации, клиническим исследованиям и продвижению FluMist; обе будут производить жидкую форму препарата. MedImmune Vaccines будет получать в среднем 40% выручки от продажи FluMist: доля будет выше в США и ниже на других рынках. При заключении соглашения Aviron получила авансовый платеж в размере 15 млн долларов США. В декабре 2000 года Aviron получила от American Home Products (ныне Wyeth) очередной платеж в размере 15,5 млн долларов США после того, как Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) приняло заявку на регистрацию FluMist (BLA). После одобрения препарата FDA MedImmune Vaccines получит очередной платеж в размере 20 млн долларов США. Aviron также получила дополнительные выплаты по достижении этапов разработки на общую сумму 20 млн долларов США за рекомендации регулирующих органов. MedImmune Vaccines имеет право на выплату 10 млн долларов США за подачу заявки на регистрацию в Европе, 27,5 млн долларов США за одобрение жидкой формы FluMist, стабильной при хранении в холодильнике, и до 50 млн долларов США за получение разрешений на продажу FluMist в других странах. В июле 2003 года MedImmune сообщила, что во втором квартале 2003 года получила около 28 млн долларов США в виде выплат за достижение этапов разработки в связи с одобрением FluMist.

Австралийская компания CSL Ltd будет сотрудничать в разработке, продаже и распространении вакцины MedImmune Vaccines в Австралии, Новой Зеландии и некоторых странах южной части Тихого океана. MedImmune планирует приобрести у MedImmune Vaccines программы исследований вакцин против респираторно-синцитиального вируса и цитомегаловируса. Основной интерес компании сосредоточен на FluMist. В мае 2002 года MedImmune получила от Crucell исключительные права на использование запатентованной линии клеток человека PER.C6 в своих программах разработки вакцин против гриппа. 11 марта 2002 года American Home Products изменила свое название и названия дочерних компаний Wyeth-Ayerst и Wyeth-Lederle на Wyeth. Подразделение вакцин Wyeth называется Wyeth Vaccines.

29 сентября 2000 года Aviron сообщила о получении от NIAID гранта Challenge Grant в размере 2,7 млн долларов США на разработку вакцин против пандемических штаммов вируса гриппа на основе интраназальной технологии FluMist. Живая холодоадаптированная вакцина против гриппа широко изучалась в США и Японии с 1975 года в клинических исследованиях с участием нескольких тысяч человек. Aviron завершила клинические исследования фазы 2 у взрослых в США и исследования фазы 3 у детей в возрасте 15–71 месяца. Продолжаются дополнительные исследования фазы 3 у взрослых и пожилых людей. Aviron также начала исследования фазы 3 для оценки безопасности живой интраназальной вакцины у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой. Вакцину вводят с помощью назального устройства AccuSpray компании Becton Dickinson, которая по соглашению с Aviron, заключенному в августе 1998 года, будет поставлять устройства для FluMist до сезона гриппа 2001–2002 годов.

7 марта 2000 года Aviron сообщила, что Wyeth-Lederle Vaccines (ныне Wyeth Vaccines) начала исследование фазы 2 для сопоставления данных по жидкой форме FluMist, стабильной при хранении в холодильнике, в Южном полушарии. Рандомизированное исследование с ослеплением только участников проводится совместно с Aviron (ныне MedImmune Vaccines) и призвано подтвердить клиническую эквивалентность замороженной и жидкой форм FluMist. На момент объявления в исследование включили более 500 детей в возрасте 1–3 лет; они получали замороженную или жидкую форму FluMist. Ожидаемая итоговая численность участников — около 1300. Если исследование подтвердит клиническую эквивалентность обеих форм FluMist, MedImmune Vaccines сможет использовать данные исследований замороженной формы при подаче заявок на регистрацию на международных рынках.

В июле 1998 года Aviron подала в FDA заявку на регистрацию биологического препарата (BLA). FDA отклонило заявку из-за недостатка данных о производстве, валидации и стабильности препарата. В июне 1999 года Aviron сообщила о завершении исследования, призванного предоставить часть требуемых FDA производственных данных о FluMist, изготовленном на одной из двух производственных площадок. Предварительный анализ показал, что результаты соответствовали целям компании. Первичной конечной точкой исследования была оценка иммуногенности партии FluMist, смешанной и разлитой по флаконам компанией Packaging Coordinators, Inc. в Филадельфии, в сравнении с вакциной, использованной в предыдущих клинических исследованиях и произведенной компанией Medeva Pharma (ныне Evans Vaccines, дочерней компанией PowderJect Pharmaceuticals) в Англии, — в отношении всех трех штаммов гриппа сезона 1997–1998 годов. Вторичной конечной точкой было сравнение профилей безопасности и переносимости этих серий FluMist. В октябре 2000 года Aviron повторно подала заявку BLA. Однако в конце июля 2001 года консультативный комитет FDA не рекомендовал одобрить вакцину, выразив опасения по поводу ее безопасности. Впоследствии Aviron получила от FDA письмо с требованием предоставить дополнительные клинические и производственные данные. Компания заявила, что сможет представить их без проведения новых клинических исследований. В январе 2002 года Aviron направила в FDA дополнительные клинические и производственные данные о FluMist. 10 июля 2002 года MedImmune получила от FDA второе письмо с требованием уточнить ранее представленные сведения и предоставить дополнительные данные. Одним из наиболее значимых замечаний FDA было повышение частоты обострений астмы и свистящего дыхания у детей в возрасте 18–35 месяцев, получавших FluMist. MedImmune рассматривала два варианта решения этой проблемы: исключить из инструкции пациентов с астмой и свистящим дыханием либо исключить детей 18–30 месяцев из предполагаемых показаний к применению. 26 августа 2002 года MedImmune сообщила о завершении предоставления информации, запрошенной FDA.

17 декабря 2002 года Консультативный комитет FDA по вакцинам и связанным с ними биологическим препаратам (VRBPAC) рекомендовал FDA одобрить FluMist для профилактики гриппа у здоровых детей, подростков и взрослых в возрасте 5–49 лет. Хотя VRBPAC проголосовал за безопасность препарата в возрастной группе 50–64 лет, комитет счел данные об эффективности в этой группе недостаточными. Комитет также рекомендовал провести прямые сравнительные исследования FluMist и зарегистрированной трехвалентной инактивированной вакцины. Среди предложенных дополнительных клинических исследований были исследования выделения вируса, призванные точнее оценить вероятность передачи вакцинного вируса гриппа пациентам из групп высокого риска, а также исследования ежегодной ревакцинации. 30 января 2003 года MedImmune сообщила о получении от FDA письма с требованием уточнить ранее представленные данные и предоставить дополнительную информацию. Новых клинических исследований не запрашивали. 7 февраля 2003 года компания ответила на пять вопросов, содержавшихся в письме. (АННОТАЦИЯ ОБРЕЗАНА)