Регуляция матриксных металлопротеиназ: обзор

Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой крупную группу ферментов, регулирующих состав клеточного матрикса. Гены ММП имеют высококонсервативную модульную структуру. Получены многочисленные данные о роли ММП в нормальных и патологических процессах, включая эмбриогенез, заживление ран, воспаление, артрит, сердечно-сосудистые и лёгочные заболевания, а также рак. Особенности экспрессии ММП имеют важное значение для применения ингибиторов ММП в качестве лекарственных средств. Они могут помочь определить, предпочтительнее ли использовать неспецифический ингибитор ММП или препарат, селективный в отношении отдельных представителей семейства ММП, при конкретном заболевании, а также спрогнозировать возможные побочные эффекты. Сигнальные пути, приводящие к индукции экспрессии ММП, пока изучены не полностью, однако начинают выявляться определённые закономерности. При ингибировании экспрессии ММП на уровне киназных сигнальных путей, возможно, в ближайшем будущем для первых клинических исследований станут доступны селективные химические ингибиторы отдельных сигнальных путей, например MAPK и PKC. Показано, что усиленная экспрессия отдельных фосфатаз MAPK двойной специфичности предотвращает активацию промоторов ММП. Это также может стать новой стратегией предупреждения активации транскрипционных факторов AP-1 и ETS и промоторов ММП in vivo. Взаимодействие представителей разных семейств транскрипционных факторов обеспечивает тонкую настройку транскрипционной регуляции активности промоторов ММП. ММП играют ключевую роль в инвазии опухоли. Хотя экспрессия ММП при злокачественных новообразованиях широко изучалась, роль отдельных ММП в прогрессировании рака может оказаться сложнее, чем предполагалось. Например, недавно было показано, что ММП-3, ММП-7, ММП-9 и ММП-12 способны образовывать ангиостатин из плазминогена. Это указывает на то, что их экспрессия в перитуморальной зоне может фактически ограничивать ангиогенез и тем самым подавлять рост и инвазию опухоли. Современные представления о роли стромальных клеток в росте и метастазировании опухолевых клеток представляют особый интерес; необходимы дополнительные исследования регуляции экспрессии и активности генов ММП при злокачественных новообразованиях, чтобы понять роль ММП и механизмы их регуляции при инвазии опухолевых клеток.