Glide: новый подход к быстрому и точному докингу и оценке результатов. 1. Метод и оценка точности докинга

В отличие от других методов докинга лигандов в жесткую трехмерную структуру известного белкового рецептора, Glide приближенно выполняет полный систематический перебор конформационного, ориентационного и позиционного пространства лиганда. Сначала проводится предварительное позиционирование с грубой оценкой, что значительно сокращает область поиска. Затем для нескольких сотен сохранившихся вариантов выполняется энергетическая оптимизация с учетом вращательной гибкости на сетке нековалентных взаимодействий OPLS-AA. Лучшие варианты дополнительно уточняются методом Монте-Карло с выборкой конформаций; в некоторых случаях это необходимо для получения точного положения лиганда. Для выбора наилучшего положения используется модельная функция энергии, объединяющая эмпирические и основанные на силовом поле слагаемые. Точность докинга оценивали повторным докингом лигандов из 282 кокристаллических комплексов PDB, начиная с оптимизированных по конформации геометрий лигандов, не содержащих информации об их правильном положении. Отклонение геометрии для положения, занявшего первое место в ранжировании, составляло менее 1 Å почти в половине случаев и превышало 2 Å примерно в трети случаев. Сравнение со опубликованными данными о среднеквадратичных отклонениях показало, что для лигандов с числом вращаемых связей до 20 точность Glide почти вдвое выше, чем у GOLD, и более чем вдвое выше, чем у FlexX. Glide также оказался точнее недавно описанного метода Surflex.