Сигнальный путь PI3K–Akt: функции и нарушения при злокачественных новообразованиях у человека

Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) — липидная киназа, образующая фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PI(3,4,5)P3). Это вторичный посредник, необходимый для перемещения Akt к плазматической мембране, где Akt фосфорилируется и активируется фосфоинозитид-зависимыми протеинкиназами 1 и 2 (PDK1 и PDK2). Активированный Akt фосфорилирует различные субстраты и играет ключевую роль в таких фундаментальных клеточных процессах, как пролиферация и выживание клеток. В последние годы установлено, что нарушения сигнального пути PI3K–Akt часто встречаются при злокачественных новообразованиях у человека. Постоянная активация этого пути может возникать вследствие амплификации гена PIK3C, кодирующего PI3K, или гена Akt, а также мутаций в компонентах пути, например в PTEN (гомологе фосфатазы и тензина, связанном с делецией участка хромосомы 10), который подавляет активацию Akt. Разработаны небольшие молекулы, избирательно воздействующие на PI3K–Akt: они вызывали остановку клеточного цикла или апоптоз клеток злокачественных новообразований человека in vitro и in vivo. Кроме того, сочетание ингибитора с различными цитотоксическими препаратами повышало противоопухолевую эффективность. Таким образом, избирательное подавление активации Akt может стать перспективным подходом к лечению злокачественных новообразований и преодолению устойчивости раковых клеток к лучевой или химиотерапии.