Транскрипционные факторы SREBP: главные регуляторы гомеостаза липидов

Белки, связывающиеся с регуляторными элементами стеролов (SREBP), представляют собой семейство транскрипционных факторов, регулирующих гомеостаз липидов посредством контроля экспрессии ряда ферментов, необходимых для эндогенного синтеза холестерина, жирных кислот, триацилглицеридов и фосфолипидов. Три изоформы SREBP — SREBP-1a, SREBP-1c и SREBP-2 — выполняют различные функции в синтезе липидов. Исследования in vivo на трансгенных мышах и мышах с нокаутом отдельных генов показывают, что SREBP-1c участвует в синтезе жирных кислот и метаболизме глюкозы под действием инсулина, особенно в липогенезе, тогда как SREBP-2 относительно специфичен для синтеза холестерина. По-видимому, изоформа SREBP-1a участвует в обоих метаболических путях. Транскрипционные факторы SREBP синтезируются в виде неактивных предшественников, связанных с мембранами эндоплазматического ретикулума. После активации предшественник подвергается последовательному двухэтапному расщеплению, в результате чего в ядре высвобождается активный N-концевой домен, обозначаемый как nSREBPs. Процессинг SREBP в основном регулируется содержанием стеролов в клетке. При снижении уровня стеролов предшественник расщепляется, что активирует гены холестерогенеза и поддерживает гомеостаз холестерина. Этот чувствительный к стеролам процесс, по-видимому, является основным уровнем регуляции для изоформ SREBP-1a и SREBP-2, но не для SREBP-1c. Кроме того, изоформа SREBP-1c, по-видимому, преимущественно регулируется инсулином на уровне транскрипции. Уникальные особенности регуляции и активации каждой изоформы SREBP обеспечивают согласованную регуляцию липидного обмена; однако для понимания детальных механизмов, специфически регулирующих каждую изоформу SREBP, необходимы дальнейшие исследования.