Морфогенетические белки костной ткани

Морфогенетические белки костной ткани (BMP) — многофункциональные факторы роста, относящиеся к суперсемейству трансформирующего фактора роста β (TGF-β). В последние годы были подробно изучены роль BMP в эмбриональном развитии и их влияние на функции клеток у животных в постнатальном периоде и во взрослом возрасте. Исследования передачи сигнала показали, что Smad1, Smad5 и Smad8 являются непосредственными нижестоящими молекулами сигнального пути рецепторов BMP и играют центральную роль в передаче сигнала BMP. Исследования на трансгенных мышах и мышах с нокаутом генов, а также у животных и людей с естественными мутациями генов BMP и родственных генов показали, что сигнальный путь BMP имеет критическое значение для развития сердца, нервной системы и хрящевой ткани. BMP также играют важную роль в постнатальном формировании костной ткани. Активность BMP регулируется на разных молекулярных уровнях. Доклинические и клинические исследования показали, что BMP-2 может применяться в различных лечебных вмешательствах, включая лечение костных дефектов, переломов с несращением, спондилодез, остеопороза и проведение эндодонтических операций. Для дальнейшего определения специфической роли отдельного лиганда BMP, рецептора или сигнальной молекулы в конкретной ткани необходим тканеспецифический нокаут соответствующего лиганда BMP, подтипа рецептора BMP или сигнальной молекулы. BMP относятся к суперсемейству TGF-β. Активность BMP впервые была выявлена в 1960-х годах (Urist, M.R. (1965) «Формирование костной ткани посредством аутоиндукции», Science 150, 893–899), однако белки, отвечающие за индукцию костеобразования, оставались неизвестными до очистки и установления последовательности бычьего BMP-3 (остеогенина), а также клонирования человеческих BMP-2 и BMP-4 в конце 1980-х годов (Wozney, J.M. et al. (1988) «Новые регуляторы формирования костной ткани: молекулярные клоны и активность», Science 242, 1528–1534; Luyten, F.P. et al. (1989) «Очистка и частичная аминокислотная последовательность остеогенина — белка, инициирующего дифференцировку костной ткани», J. Biol. Chem. 264, 13377–13380; Wozney, J.M. (1992) «Семейство морфогенетических белков костной ткани и остеогенез», Mol. Reprod. Dev. 32, 160–167). К настоящему времени идентифицировано и охарактеризовано около 20 представителей семейства BMP. Передача сигнала BMP осуществляется через рецепторы с серин-треониновой киназной активностью, представленные рецепторами I и II типов. Показано, что с лигандами BMP связываются три рецептора I типа: рецепторы BMP типа IA и IB (BMPR-IA, или ALK-3, и BMPR-IB, или ALK-6), а также рецептор активина типа IA (ActR-IA, или ALK-2) (Koenig, B.B. et al. (1994) «Характеристика и клонирование рецептора BMP-2 и BMP-4 в клетках NIH 3T3», Mol. Cell. Biol. 14, 5961–5974; ten Dijke, P. et al. (1994) «Идентификация рецепторов I типа для остеогенного белка-1 и морфогенетического белка костной ткани-4», J. Biol. Chem. 269, 16985–16988; Macias-Silva, M. et al. (1998) «Специфическая активация сигнальных путей Smad1 рецептором BMP7 I типа ALK2», J. Biol. Chem. 273, 25628–25636). Также были идентифицированы три рецептора BMP II типа: рецептор BMP II типа (BMPR-II), а также рецепторы активина II и IIB типов (ActR-II и ActR-IIB) (Yamashita, H. et al. (1995) «Остеогенный белок-1 связывается с рецепторами активина II типа и вызывает некоторые эффекты, подобные действию активина», J. Cell. Biol. 130, 217–226; Rosenzweig, B.L. et al. (1995) «Клонирование и характеристика человеческого рецептора II типа для морфогенетических белков костной ткани», Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 7632–7636; Kawabata, M. et al. (1995) «Клонирование нового рецептора с серин-треониновой киназной активностью II типа посредством взаимодействия с рецептором трансформирующего фактора роста β I типа», J. Biol. Chem. 270, 5625–5630). BMPR-IA, BMPR-IB и BMPR-II специфичны для BMP, тогда как ActR-IA, ActR-II и ActR-IIB также являются рецепторами, передающими сигнал активинов. Эти рецепторы экспрессируются неодинаково в различных тканях. Для передачи сигнала необходимы как рецепторы BMP I типа, так и рецепторы II типа. После связывания лиганда они образуют активированный гетеротетрамерный рецепторный комплекс, состоящий из двух пар комплексов рецепторов I и II типов (Moustakas, A. and C.H. Heldi (2002) «От моно-Smads к олигомерным Smads: главное в передаче сигнала TGF-β», Genes Dev. 16, 67–871). Субстратами рецепторов BMP I типа служат белки семейства Smad, которые играют центральную роль в передаче сигнала BMP от рецептора к генам-мишеням в ядре. Рецепторы BMP фосфорилируют Smad1, Smad5 и Smad8 зависимым от лиганда образом (Hoodless, P.A. et al. (1996) «MADR1 — родственный MAD белок, функционирующий в сигнальных путях BMP2», Cell 85, 489–500; Chen Y. et al. (1997) «Smad8 обеспечивает передачу сигнала рецепторной сериновой киназы», Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 12938–12943; Nishimura R. et al. (1998) «Smad5 и DPC4 — ключевые молекулы, опосредующие индуцированную BMP-2 остеобластную дифференцировку плюрипотентной мезенхимальной клетки-предшественника C2C12», J. Biol. Chem. 273, 1872–1879). После высвобождения из рецепторного комплекса фосфорилированные белки Smad связываются с родственным белком Smad4, который выступает в качестве общего партнёра. Этот комплекс перемещается в ядро и совместно с другими факторами транскрипции участвует в регуляции транскрипции генов (). В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании функций лигандов BMP, их рецепторов и сигнальных молекул in vivo.