Белки множественной лекарственной устойчивости: роль P-гликопротеина, MRP1, MRP2 и BCRP (ABCG2) в защите тканей

В клеточных линиях опухолей множественная лекарственная устойчивость часто связана с АТФ-зависимым снижением накопления лекарственных веществ в клетках, которое обусловлено гиперэкспрессией определённых белков-переносчиков семейства ABC (ATP-binding cassette). К белкам ABC, обеспечивающим лекарственную устойчивость, относятся, помимо прочих, P-гликопротеин (символ гена ABCB1), белок множественной лекарственной устойчивости 1 (MRP1; символ гена ABCC1), MRP2 (символ гена ABCC2) и белок резистентности рака молочной железы (BCRP; символ гена ABCG2). Помимо участия в лекарственной устойчивости, имеются убедительные данные о перекрывающихся функциях этих эффлюксных насосов в защите тканей. В совокупности данные белки способны транспортировать огромное количество разнообразных по химической структуре токсикантов, включая крупные липофильные лекарственные вещества и токсины с катионным, анионным или нейтральным зарядом, а также конъюгированные органические анионы, к которым относятся канцерогены пищевого и экологического происхождения, пестициды, металлы, металлоиды и продукты перекисного окисления липидов. P-гликопротеин, MRP1, MRP2 и BCRP/ABCG2 экспрессируются в тканях, имеющих значение для всасывания (например, в лёгких и кишечнике), а также для метаболизма и выведения веществ (в печени и почках). Кроме того, эти переносчики играют важную роль в поддержании барьерной функции тканей органов с особыми защитными барьерами, включая гематоэнцефалический, гемато-ликворный и гематотестикулярный барьеры, а также материнско-фетальный барьер, представленный плацентой. Поэтому всё больше признаётся способность этих переносчиков семейства ABC влиять на всасывание, распределение, метаболизм, выведение и токсичность ксенобиотиков. В настоящем обзоре обсуждается роль этих четырёх белков-переносчиков ABC в защите тканей от различных токсичных веществ. Также рассматриваются видовые различия субстратной специфичности и распределения этих переносчиков в тканях, поскольку данные свойства имеют значение для интерпретации результатов моделей токсичности in vivo, используемых при поиске и разработке лекарственных препаратов.