Комбинированное применение высокожирового рациона и низкой дозы стрептозотоцина у крыс: модель сахарного диабета 2-го типа и фармакологического скрининга

Целью настоящего исследования было разработать модель сахарного диабета 2-го типа у крыс, воспроизводящую естественное развитие заболевания и метаболические особенности сахарного диабета 2-го типа у человека и пригодную для фармакологического скрининга. Самцов крыс линии Sprague-Dawley массой 160–180 г разделили на две группы и в течение 2 недель кормили стандартным гранулированным кормом промышленного производства, обеспечивавшим 12% калорийности за счет жира, либо приготовленным в лаборатории высокожировым рационом, обеспечивавшим 58% калорийности за счет жира. По сравнению с контрольными животными, получавшими стандартный корм, у крыс, получавших высокожировой рацион, значительно увеличились масса тела, базальная концентрация глюкозы в плазме, концентрации инсулина, триглицеридов и общего холестерина. Кроме того, у этих крыс значимо снизилась скорость исчезновения глюкозы (K-значение) при внутривенном тесте толерантности к инсулину и глюкозе. Гиперинсулинемия в сочетании со снижением скорости исчезновения глюкозы свидетельствовала о развитии инсулинорезистентности под влиянием высокожирового рациона. Через 2 недели после начала диетического воздействия части животных из обеих групп внутрибрюшинно вводили низкую дозу стрептозотоцина (STZ) — 35 мг/кг. У крыс с инсулинорезистентностью, получавших высокожировой рацион, после введения STZ развилась выраженная гипергликемия, тогда как у крыс, получавших стандартный корм, наблюдалось лишь небольшое повышение концентрации глюкозы в плазме. Хотя после введения STZ у крыс, получавших высокожировой рацион, концентрация инсулина в плазме значительно снизилась, она уменьшилась лишь до уровня, сопоставимого с таковым у контрольных животных, получавших стандартный корм. Кроме того, после введения STZ у этих крыс еще больше повысились концентрации триглицеридов и общего холестерина. Напротив, STZ в дозе 35 мг/кг, введенный внутрибрюшинно, не оказал значимого влияния на концентрации инсулина, триглицеридов и общего холестерина у крыс, получавших стандартный корм. Таким образом, у крыс, получавших высокожировой рацион и стрептозотоцин, воспроизводятся естественное развитие заболевания и метаболические особенности, характерные для людей с повышенным риском сахарного диабета 2-го типа вследствие инсулинорезистентности и ожирения. Кроме того, эта модель оказалась чувствительной к гипогликемическому действию как сенсибилизатора инсулина пиоглитазона, так и инсулинотропного препарата глипизида. У таких крыс также продемонстрировано влияние пиоглитазона и глипизида на показатели липидного обмена в плазме — концентрации триглицеридов и общего холестерина. Настоящее исследование показывает, что сочетание высокожирового рациона с низкой дозой STZ создает альтернативную модель сахарного диабета 2-го типа, имитирующую заболевание у человека и пригодную для испытания противодиабетических препаратов.