Гомеостаз тканевого напряжения и злокачественный фенотип

Опухоли жёстче нормальных тканей, а экспрессия интегринов в них изменена. Поскольку интегрины преобразуют механические сигналы и регулируют судьбу клеток, мы выяснили, может ли жёсткость ткани способствовать злокачественному поведению клеток за счёт изменения активности интегринов. Мы обнаружили, что жёсткость опухолей обусловлена плотной стромой и повышенным Rho-зависимым напряжением цитоскелета. Оно способствует формированию фокальных адгезий, нарушает адгезивные контакты и полярность ткани, усиливает рост и препятствует образованию просвета. Жёсткость матрикса нарушает морфогенез эпителия: интегрины собираются в кластеры, что усиливает активацию ERK, повышает сократимость, обусловленную ROCK, и способствует формированию фокальных адгезий. Фенотип сократительного эпителия, трансформированного эпидермальным фактором роста (EGF) и характеризующегося повышенной активностью ERK и Rho, можно было вернуть к тканевому фенотипу без фокальных адгезий, снизив сократимость, обусловленную Rho, или активность ERK. Таким образом, ERK и Rho входят в состав единой механорегуляторной цепи, которая через интегрины связывает жёсткость матрикса с напряжением цитоскелета и регулирует фенотип ткани.