Противоопухолевая генная терапия на основе PNP

Пуриннуклеозидфосфорилаза (PNP) Escherichia coli катализирует расщепление 9-(2-дезокси-бета-D-рибофуранозил)-6-метилпурина (MeP-dR), тогда как человеческая PNP этого не делает. MeP-dR хорошо переносится, а продукт его расщепления — 6-метилпурин (MeP) — обладает высокой цитотоксичностью. Такой профиль позволяет использовать стратегию противоопухолевой генной терапии, при которой клетки солидных опухолей трансфицируют геном PNP E. coli. В опухолевых клетках, экспрессирующих PNP E. coli, высвобождается MeP, что приводит к их гибели. Кроме того, MeP выходит из клетки через систему транспорта пуринов и проникает в соседние клетки, вызывая их гибель за счёт эффекта свидетеля. Чтобы снизить токсичность, обусловленную активацией MeP-dR микрофлорой кишечника, активный центр PNP E. coli был изменён таким образом, чтобы фермент расщеплял пролекарства, не являющиеся субстратами для PNP E. coli дикого типа. Различия в специфичности к субстратам нуклеозидрасщепляющих ферментов могут найти более широкое применение в генной терапии с активацией пролекарств. В настоящем обзоре рассмотрен прогресс в разработке противоопухолевой генной терапии с использованием PNP E. coli. Также рассмотрены структурные основы активности нуклеозидфосфорилаз и предложены дальнейшие направления разработки активирующих ферментов для суицидальной генной терапии.