Открытие и разработка VX-950 — нового ковалентного обратимого ингибитора сериновой протеазы NS3.4A вируса гепатита C

Протеаза NS3.4A вируса гепатита C (HCV), необходимая для репликации вируса, считается одной из наиболее перспективных мишеней для разработки новых препаратов против HCV. Однако создание сильнодействующих и селективных низкомолекулярных ингибиторов протеазы NS3.4A HCV для пероральной терапии было затруднено неглубокой бороздой связывания субстрата в активном центре протеазы. Для ковалентной фиксации каркаса ингибитора и повышения его сродства к протеазе использовали реакционноспособные группы, образующие ковалентную связь с серином. В этом обзоре рассматривается эволюция ковалентных ингибиторов протеазы NS3.4A HCV — от первых соединений с альдегидной группой до ингибиторов на основе α-кетоамидов. Кинетические и структурные исследования ингибиторов на основе α-кетокислот и α-кетоамидов выявили необычный механизм их связывания в каталитическом центре. Оптимизация каркасов α-кетоамидов учёными компаний Vertex и Eli Lilly привела к открытию VX-950 — нового сильнодействующего селективного ингибитора протеазы NS3.4A HCV. VX-950 обладает выраженной противовирусной активностью в клетках с репликоном HCV и в фетальных гепатоцитах человека, инфицированных сыворотками пациентов с HCV-инфекцией. Кроме того, VX-950 характеризуется благоприятными фармакокинетическими свойствами у нескольких видов животных и эффективно подавляет активность протеазы NS3.4A HCV в модели на мышах. В недавнем клиническом исследовании фазы 1b VX-950 за 2 дня позволил в среднем примерно на 3 log10 снизить вирусную нагрузку в плазме у пациентов с хронической инфекцией HCV генотипа 1. Через 14 дней лечения медианное снижение вирусной нагрузки в группе с наиболее эффективной дозой составило 4,4 log10. В этом обзоре будут рассмотрены доклинические характеристики VX-950 и первые клинические данные.