Повышенная точность Glide: докинг и оценка комплексов белок—лиганд с использованием модели гидрофобного окружения

Разработана новая оценочная функция для определения сродства связывания белка с лигандом; она реализована в виде оценочной функции и протокола докинга Glide 4.0 XP. Помимо уникальных энергетических слагаемых, учитывающих десольватацию воды, включены структурные мотивы комплексов белок—лиганд, связанные с повышенным сродством: (1) гидрофобное окружение, при котором группы липофильных атомов лиганда с противоположных сторон окружены липофильными атомами белка; (2) одиночные или коррелированные водородные связи между нейтральными группами в гидрофобном окружении; (3) пять категорий водородных связей между заряженными группами. Оценочную функцию и протокол докинга XP разработали для воспроизведения экспериментальных значений сродства связывания на наборе из 198 комплексов: среднеквадратичные отклонения составили 2,26 и 1,73 ккал/моль для всех лигандов и лигандов с правильно предсказанной позой соответственно. Кроме того, метод обеспечил хорошие показатели обогащения в 15 скринингах, имеющих фармацевтическое значение. Результаты обогащения показывают, что новые модели молекулярного распознавания XP и оценка взаимодействия с водой помогают отличать активные лиганды от неактивных и избегать ложноположительных результатов.