Субъединицы NMDA-рецепторов: функции и фармакология

N-метил-D-аспартатные рецепторы (NMDAR) представляют собой ионные каналы, активируемые глутаматом, широко экспрессированные в центральной нервной системе и играющие ключевую роль в возбуждающей синаптической передаче. Поскольку NMDAR участвуют в патогенезе многочисленных неврологических заболеваний, они также представляют значительный терапевтический интерес. NMDAR представлены множеством подтипов, различающихся составом субъединиц, а также биофизическими и фармакологическими свойствами. В частности, NMDAR содержат множество участков, на которые могут воздействовать эндогенные лиганды или фармакологические агенты, модулируя активность рецептора с избирательностью к определённым субъединицам; последние структурные и функциональные данные начали раскрывать молекулярные детерминанты этой селективности. К ним относятся участки связывания глутамата, пора ионного канала, а также недавно идентифицированные аллостерические участки в N-концевом домене. Рассматриваются и другие потенциальные участки, ещё не изученные в рамках программ медицинской химии, прежде всего расположенные на границе между субъединицами. По мере накопления данных о том, что различные заболевания головного мозга связаны с вовлечением разных подтипов NMDAR — например, NR2B при боли или NR3A при повреждении белого вещества, — растёт интерес к использованию фармакологической неоднородности NMDAR для разработки новых соединений, селективных в отношении отдельных подтипов NMDAR.