Молекулярное понимание дифференцировки остеокластов

Остеокласты — многоядерные клетки моноцитарно-макрофагального происхождения, разрушающие костный матрикс. Дифференцировка остеокластов зависит от цитокина семейства фактора некроза опухоли (TNF) — лиганда активатора рецептора ядерного фактора κB (RANKL), а также от макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF). Врожденное отсутствие остеокластов приводит к остеопетрозу; его изучение позволило выявить ключевые молекулы остеокластогенеза, включая ассоциированный с рецептором TNF фактор 6 (TRAF6), NF-κB и c-Fos. Кроме того, методы геномного скрининга полного генома позволили идентифицировать и другие продукты генов, такие как ядерный фактор активированных Т-клеток c1 (NFATc1). Здесь мы суммируем усилия, направленные на понимание последовательных молекулярных событий, индуцируемых RANKL в ходе дифференцировки остеокластов. RANKL связывается со своим рецептором RANK, который рекрутирует адаптерные молекулы, такие как TRAF6. TRAF6 активирует NF-κB, что важно для начальной индукции NFATc1. NFATc1 активируется кальциевым сигналингом и связывается с собственным промотором, тем самым запускается ауто-регуляторная петля. Для самоамплификации NFATc1 необходим комплекс активаторного белка 1 (AP-1), содержащий c-Fos, что обеспечивает его выраженную индукцию. В конечном итоге NFATc1 взаимодействует с другими транскрипционными партнерами, активируя остеокласт-специфические гены. Ауторегуляция NFATc1 контролируется эпигенетическим механизмом, что имеет принципиальное значение для понимания общего механизма необратимого определения клеточной судьбы. С клинической точки зрения путь сигналинга RANKL представляет интерес как стратегия подавления избыточного образования остеокластов, характерного для различных заболеваний костей.