Воздействие на каскад митоген-активируемой протеинкиназы Raf–MEK–ERK при лечении рака

Каскады митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) представляют собой ключевые сигнальные пути, регулирующие пролиферацию, выживание и дифференцировку нормальных клеток. Нарушение регуляции каскадов MAPK способствует развитию рака и других заболеваний человека. В частности, путь MAPK внеклеточно регулируемой киназы (ERK) стал предметом интенсивных исследований, приведших к разработке фармакологических ингибиторов для лечения рака. ERK является нижележащим компонентом эволюционно консервативного сигнального модуля, активируемого серин/треониновыми киназами Raf. Raf активирует киназы MAPK/ERK-киназы (MEK)1/2 — протеинкиназы двойной специфичности, которые затем активируют ERK1/2. Мутационная активация Raf при опухолях человека подтверждает важную роль этого пути в онкогенезе. Кроме того, путь Raf–MEK–ERK представляет собой ключевой нижележащий эффектор малой ГТФазы Ras — наиболее часто мутирующего онкогена при опухолях человека. Наконец, Ras является ключевым нижележащим эффектором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который активируется мутационно и/или сверхэкспрессируется при широком спектре опухолей человека. Активация ERK также усиливает экспрессию лигандов EGFR, способствуя формированию аутокринного контура роста, критически важного для роста опухоли. Поэтому сигнальная сеть EGFR–Ras–Raf–MEK–ERK стала объектом интенсивных исследований и фармакологической разработки с целью выявления новых подходов к лечению рака, основанных на воздействии на конкретные мишени. В этом обзоре обобщено современное состояние различных подходов и мишеней, оцениваемых и разрабатываемых для терапевтического воздействия на этот ключевой сигнальный путь при заболеваниях человека.