Эндогенные и экзогенные сердечные гликозиды и механизмы их действия

Сердечные гликозиды на протяжении десятилетий применяют для лечения застойной сердечной недостаточности. Недавнее обнаружение кардиотонических стероидов, таких как оуабаин, дигоксин, маринобуфагенин и телоцинобуфагенин, в плазме крови, надпочечниках и гипоталамусе млекопитающих открыло новые перспективы в изучении патогенеза сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. Биосинтез оуабаина и дигоксина происходит в надпочечниках и регулируется ангиотензином II, эндотелином и адреналином, высвобождаемыми клетками среднего мозга при стимуляции участков мозга, воспринимающих концентрацию Na(+) в цереброспинальной жидкости и, по-видимому, содержание K(+) в организме. Быстрое повышение уровня эндогенного оуабаина при физической нагрузке может способствовать более экономичной работе сердца за счёт увеличения внутриклеточной концентрации Ca(+) в клетках миокарда и предсердий. Согласно гипотезе запаздывания работы натриевого насоса, это может происходить вследствие частичного ингибирования натриевого насоса и поступления Ca(2+) через Na(+)/Ca(2+)-обменник, работающий в обратном режиме, либо активации сигнального комплекса Na(+)/K(+)-АТФазы, что приводит к колебаниям внутриклеточной концентрации кальция, образованию активных форм кислорода и активации генов через ядерный фактор κB или внеклеточно регулируемые киназы 1 и 2. Было установлено, что повышенные концентрации эндогенного оуабаина и маринобуфагенина в субнаномолярном диапазоне стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток миокарда и гладкомышечных клеток. Они могут играть первичную роль в развитии сердечной дисфункции и сердечной недостаточности, поскольку: (i) потомки пациентов с артериальной гипертензией, по-видимому, наследуют повышенные концентрации эндогенного оуабаина в плазме крови; (ii) такие повышенные концентрации положительно коррелируют с сердечной дисфункцией, гипертрофией и артериальной гипертензией; (iii) примерно у 40% европейцев с неосложнённой эссенциальной гипертензией выявляются повышенные концентрации эндогенного оуабаина, ассоциированные со снижением частоты сердечных сокращений и гипертрофией сердца; (iv) у пациентов с далеко зашедшей артериальной гипертензией уровень циркулирующего эндогенного оуабаина коррелирует с артериальным давлением и общим периферическим сосудистым сопротивлением; (v) у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией высокие уровни циркулирующих эндогенного оуабаина и маринобуфагенина позволяют выявить лиц, предрасположенных к более быстрому прогрессированию сердечной недостаточности, что указывает на возможный вклад эндогенного оуабаина и маринобуфагенина в токсичность при терапии дигоксином. В отличие от эндогенного оуабаина, эндогенный маринобуфагенин может также действовать как натрийуретическое вещество. Он обладает более высоким сродством к нечувствительной к оуабаину изоформе α1 Na(+)/K(+)-АТФазы клеток почечных канальцев крыс; его концентрация повышается при объемной перегрузке и преэклампсии. Дигоксин, синтезируемый в надпочечниках, по-видимому, противодействует гипертензивному действию оуабаина у крыс, как и антитела к оуабаину, например Digibind, а также ростafуроксин (PST 2238) — селективный антагонист оуабаина. Ростафуроксин снижает артериальное давление при оуабаин- и аддуцинзависимой гипертензии у крыс и представляет собой перспективный новый класс антигипертензивных препаратов для применения у человека.