Участки связывания стероидов в мембранах печени: взаимодействие глюкокортикоидов, половых стероидов и гормонов гипофиза

Стероидные гормоны активируют клетки-мишени через специфические рецепторы, которые различают лиганды по их структурным особенностям. Во многих клетках-мишенях для большинства известных стероидов одновременно присутствуют мембранные и ядерные рецепторы. Структура ядерных рецепторов и их функция активаторов транскрипции определённых генов в целом хорошо изучены, однако природа мембранных рецепторов остаётся неясной. С помощью фармакологических и биохимических методов мы приступили к характеристике рецепторов глюкокортикоидов и анаболических андрогенных стероидов в мембранах печени самцов крыс. В эндоплазматическом ретикулуме печени самцов крыс обнаружены два функционально связанных участка связывания стероидов, ассоциированных с олигомерным белком массой 90–134 кДа: (1) низкоаффинный участок связывания глюкокортикоидов (LAGS), в состав которого входят по меньшей мере два пептида (37 и 53 кДа), связывающие глюкокортикоиды; и (2) белок, связывающий станозолол (STBP), в состав которого входят по меньшей мере три пептида (22, 31 и 55 кДа), связывающие синтетический андроген станозолол. Эти белки, связывающие стероиды, во многих отношениях отличаются от классических ядерных рецепторов. Ключевые различия заключаются в неспособности распознавать классические лиганды ядерных рецепторов, а также в особенностях биохимических свойств и физиологической регуляции. Механизм взаимодействия глюкокортикоидов с LAGS отчётливо отличается от их взаимодействия с STBP. Кроме того, STBP обладает крайне узким фармакологическим профилем: среди более чем 100 исследованных стероидных и нестероидных соединений, включая способные вытеснять глюкокортикоиды из LAGS, он избирательно связывает станозолол (ST) и его аналог даназол. Активность LAGS резко меняется при отклонении от физиологических значений сывороточных концентраций гормонов щитовидной железы, глюкокортикоидов, гормона роста (GH), витамина A и эстрадиола (E2). При этом гормоны щитовидной железы и GH существенно не влияют на активность STBP. STBP функционально связан с LAGS. Мы предложили новый механизм действия STBP, согласно которому станозолол (и 16β-гидроксилированный станозолол) воздействует на мембранную активность связывания глюкокортикоидов: станозолол модулирует активность глюкокортикоидов в печени посредством отрицательной аллостерической модуляции LAGS, повышая доступность глюкокортикоидов для цитозольного рецептора глюкокортикоидов (GR) и тем самым усиливая классическую передачу сигнала через GR.