Лекарственные препараты как субстраты, ингибиторы и индукторы цитохрома P450 3A4

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — наиболее распространённый фермент I фазы биотрансформации в печени и кишечнике; он метаболизирует около 50% лекарственных препаратов, представленных на рынке. Недавно были получены кристаллические структуры CYP3A4 в связанном и свободном состояниях, выявлены небольшой активный центр и периферический участок связывания. Согласно недавнему исследованию, при связывании кетоконазола или эритромицина CYP3A4 претерпевает значительные конформационные изменения: объём активного центра увеличивается по-разному, но более чем на 80%. Это структурно объясняет способность CYP3A4 связывать широкий спектр лигандов. Ряд важных лекарственных препаратов идентифицирован как субстраты, индукторы и/или ингибиторы CYP3A4. Способность препарата выступать субстратом, индуктором или ингибитором CYP3A позволяет прогнозировать, может ли его одновременное назначение с известным субстратом CYP3A изменить фармакокинетику, эффективность или токсичность последнего. Субстраты CYP3A4 во многом совпадают с субстратами P-гликопротеина (P-gp). К клинически значимым ингибиторам CYP3A4 относятся главным образом макролидные антибиотики (например, кларитромицин и эритромицин), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ритонавир и делавирдин), антидепрессанты (например, флуоксетин и флувоксамин), блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил и дилтиазем), стероидные препараты и их модуляторы (например, гестоден и мифепристон), а также некоторые растительные компоненты и компоненты пищи. Многие из этих препаратов являются также механизм-зависимыми ингибиторами CYP3A4: они образуют реактивные метаболиты, связываются с CYP3A4 и необратимо инактивируют фермент. В качестве индукторов CYP3A4 идентифицированы некоторые препараты, в том числе рифампицин, фенитоин и ритонавир. Ядерный рецептор-сирота прегнановый X-рецептор (PXR) играет ключевую роль в индукции CYP3A4. Ингибирование или индукция CYP3A4 лекарственными препаратами нередко приводит к нежелательным и длительным лекарственным взаимодействиям и может вызвать потенциально смертельную токсичность; риск зависит от многих особенностей фермента, препаратов и пациентов. Взаимодействия новых соединений с CYP3A4 изучают в процессе разработки лекарств. Выявлять возможные ингибиторы и индукторы CYP3A4 на ранних этапах разработки крайне важно для предупреждения потенциальных лекарственных взаимодействий и побочных эффектов. Практикующим врачам необходимо хорошо знать препараты, действующие как субстраты, ингибиторы или индукторы CYP3A4, и тщательно соблюдать меры предосторожности и вести мониторинг возможных взаимодействий при назначении ингибиторов или индукторов CYP3A4.