Структура, функция и регуляция P-гликопротеина и его клиническое значение для фармакокинетики лекарственных препаратов

1. P-гликопротеин (P-gp/MDR1) — один из наиболее важных с клинической точки зрения трансмембранных транспортеров у человека; он кодируется геном ABCB1/MDR1. Новые данные о структурных особенностях P-gp/MDR1 позволяют пересмотреть биохимические сведения о связывании и транспорте лекарственных препаратов этим белком. 2. P-gp/MDR1 обнаруживается в различных тканях человека, а также экспрессируется в опухолевых клетках. Он локализован на апикальной поверхности эпителиальных клеток кишечника, в желчных канальцах, почечных канальцах и плаценте, а также на люминальной поверхности эндотелиальных клеток капилляров головного мозга и яичек. 3. P-gp/MDR1 обусловливает фенотип множественной лекарственной устойчивости у опухолевых клеток, приобретших устойчивость к химиотерапевтическим препаратам. Активность P-gp/MDR1 имеет большое клиническое значение и при лечении заболеваний, не связанных с раком, поскольку этот белок влияет на всасывание и выведение широкого спектра лекарственных препаратов. 4. P-gp/MDR1 обеспечивает выведение ксенобиотиков, например цитотоксических соединений, в желудочно-кишечный тракт, с желчью и мочой. Он также участвует в функционировании гематоэнцефалического барьера. 5. Одна из наиболее примечательных особенностей P-gp/MDR1 — большое разнообразие его субстратов по структуре и функциональным свойствам: от небольших молекул, таких как органические катионы, углеводы, аминокислоты и некоторые антибиотики, до макромолекул, включая полисахариды и белки. 6. Для гена MDR1 выявлено значительное число однонуклеотидных полиморфизмов. Они связаны с изменением биодоступности субстратов P-gp/MDR1 при приёме внутрь, лекарственной устойчивостью и предрасположенностью к некоторым заболеваниям человека. 7. Изменение активности P-gp/MDR1 вследствие индукции и/или ингибирования может приводить к лекарственным взаимодействиям, меняя фармакокинетику препаратов и ответ на лечение. 8. Необходимы дальнейшие исследования физиологических функций и фармакологической роли P-gp/MDR1.