Регуляция сигнального пути mTOR и роста под контролем LKB1 и AMP-активируемой протеинкиназы

AMP-активируемая серин-треониновая протеинкиназа (AMPK) — сенсор энергетического статуса клетки, присутствующий у всех эукариот и активирующийся при снижении внутриклеточного уровня АТФ в ответ на такие стрессовые воздействия, как недостаток питательных веществ или гипоксия. За последние 5 лет многочисленные исследования показали, что одним из основных сигнальных путей, регулируемых AMPK, является путь мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). Интересно, что, как и AMPK, серин-треониновая киназа mTOR играет ключевую роль не только в регуляции роста и пролиферации клеток, но и в обмене веществ. Недавние исследования показали, что у эукариот ортологи mTOR входят в состав двух биохимически различных комплексов, и лишь один из них — mTORC1 у млекопитающих — быстро реагирует на рапамицин и регулируется питательными веществами и AMPK. За последние 5 лет были также расшифрованы многие детали молекулярного механизма, посредством которого AMPK ингибирует передачу сигналов mTORC1. AMPK непосредственно фосфорилирует по меньшей мере два белка, вызывая быстрое подавление активности mTORC1: опухолевый супрессор TSC2 и критически важную субъединицу mTORC1 — раптор. В настоящем обзоре рассматриваются молекулярные взаимосвязи между сигнальными путями AMPK и mTOR, а также физиологические процессы, в которых регуляция mTOR посредством AMPK имеет критическое значение для контроля роста или обмена веществ. Функциональная консервативность AMPK и TOR у всех эукариот, а также сохранение последовательностей в области участков фосфорилирования раптора, осуществляемого AMPK, у всех изученных эукариот позволяют предположить, что это фундаментальный модуль регуляции клеточного роста, связывающий доступность питательных веществ с механизмами роста клетки. Эти данные имеют широкое значение для понимания регуляции роста клеток питательными веществами в различных клеточных и организменных контекстах.