Выведение бета-амилоида через гематоэнцефалический барьер: значение для лечения болезни Альцгеймера

Основными рецепторами, обеспечивающими перенос бета-амилоида (Aβ) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) из мозга в кровь и из крови в мозг, являются соответственно белок 1, родственный рецептору липопротеинов низкой плотности (LRP1), и рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE). В норме растворимая форма LRP1 (sLRP1), присутствующая в плазме крови человека, служит основной эндогенной периферической «ловушкой» для мозгового Aβ, связывая около 70–90% пептидов Aβ в плазме. При болезни Альцгеймера (БА) концентрация sLRP1 и его способность связывать Aβ снижаются, в результате чего увеличивается свободная фракция Aβ в плазме. Это, в свою очередь, может повышать нагрузку мозга Aβ вследствие снижения его выведения из мозга и/или усиления поступления через ГЭБ. При иммунотерапии Aβ связывание Aβ в плазме антителами к нему усиливает периферическое «стоковое» действие. Однако, в отличие от эндогенного sLRP1, не проникающего через ГЭБ, некоторые антитела к Aβ могут медленно проникать в мозг, что снижает эффективность их «стокового» действия и может способствовать нейровоспалению и внутримозговому кровоизлиянию. Иммунные комплексы антител к Aβ с Aβ быстро переносятся из мозга в кровь через ГЭБ с участием FcRn (неонатального рецептора Fc). В модели БА у мышей восстановление концентрации sLRP1 в плазме с помощью рекомбинантного кластера IV LRP снижает нагрузку мозга Aβ и улучшает показатели мозгового кровотока и поведенческие реакции, не вызывая нейровоспаления и/или кровоизлияния. С-концевая последовательность Aβ необходима для его прямого взаимодействия с sLRP и кластером IV LRP; это взаимодействие полностью блокируется белком, ассоциированным с рецептором (RAP), который сам непосредственно с Aβ не связывается. Терапевтические подходы, направленные на повышение экспрессии LRP1 или снижение активности RAGE в ГЭБ и/или восстановление периферического «стокового» действия в отношении Aβ, могут снижать содержание Aβ в мозге и нейровоспаление, а также улучшать мозговой кровоток и функциональное восстановление в моделях БА и, возможно, у пациентов.