Кардиотоксичность, вызванная антрациклинами: обзор исследований роли окислительного стресса и свободного внутриклеточного железа

Риск кардиотоксичности — наиболее серьёзное ограничение клинического применения противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда, к которым относятся доксорубицин (Adriamycin), даунорубицин и эпирубицин. Тем не менее эти препараты остаются одними из наиболее широко применяемых противоопухолевых средств. Молекулярные механизмы развития кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, по-прежнему вызывают значительные споры, хотя наибольшее признание получила гипотеза об окислительном стрессе, согласно которой в миокарде образуются активные формы кислорода (АФК). Антрациклины могут способствовать образованию АФК за счёт окислительно-восстановительного циклирования своих агликонов, а также комплексов антрациклинов с железом. Этот предполагаемый механизм получил особенно широкое признание благодаря высокой кардиопротективной эффективности дексразоксана (ICRF-187). Считается, что препарат действует после гидролитического превращения в железохелатирующий метаболит ADR-925, который может вытеснять железо из комплексов антрациклинов с железом либо связывать свободное или непрочно связанное внутриклеточное железо, предотвращая тем самым повреждение клеточных структур в результате железо-катализируемого образования АФК в определённых участках клетки. Однако в течение последнего десятилетия появились призывы к критической переоценке этой гипотезы «АФК и железо». Многие антиоксиданты, несмотря на эффективность в клеточных экспериментах и острых опытах на животных, не смогли уменьшить кардиотоксичность антрациклинов в клинически значимых хронических моделях на животных или в клинических исследованиях. Кроме того, исследования хелаторов, которые сильнее и избирательнее связывают железо, чем ADR-925, также дали отрицательные или, в лучшем случае, неоднозначные результаты. Таким образом, ряд данных свидетельствует о том, что в развитии кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, участвуют иные механизмы, помимо традиционно подчёркиваемой гипотезы «АФК и железо», и что именно эти альтернативные механизмы могут стать более перспективной основой для разработки эффективных и безопасных методов кардиопротекции.