Полиморфизм ферментов цитохрома P450 человека и его клиническое значение

Фармакогенетика изучает, как межиндивидуальные различия в последовательности ДНК определённых генов влияют на ответ на лекарственные препараты. В статье обобщены современные данные о фармакогенетике важных ферментов цитохрома P450 (CYP), участвующих в метаболизме лекарственных препаратов у человека, чтобы объяснить значительную межиндивидуальную вариабельность клиренса препаратов и ответа на лечение в клинической практике. Суперсемейство CYP человека включает 57 функциональных генов и 58 псевдогенов; представители семейств 1, 2 и 3 играют важную роль в метаболизме лекарственных препаратов, других ксенобиотиков и некоторых эндогенных соединений. Полиморфизмы генов CYP могут оказывать наиболее значительное влияние на метаболизм лекарственных препаратов. Полиморфизмы CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9 обусловливают наиболее частые различия в метаболизме лекарств I фазы, поскольку почти 80% применяемых сегодня препаратов метаболизируются этими ферментами. Активность CYP2D6 отсутствует примерно у 5–14% представителей европеоидной расы, 0–5% африканцев и 0–1% азиатов; таких людей называют медленными метаболизаторами. CYP2C9 — ещё один клинически значимый фермент, для которого описано множество генетических вариантов, способных влиять на эффективность и нежелательные эффекты препаратов, преимущественно выводимых с его участием. Исследования полиморфизма CYP2C9 подчеркнули значение аллелей CYP2C9*2 и *3. Выраженный полиморфизм характерен и для других генов CYP, включая CYP1A1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2C8, CYP3A4 и CYP3A5. Поскольку некоторые из этих ферментов (например, CYP1A1 и CYP1A2) участвуют в биоактивации многих проканцерогенов, их полиморфизмы могут быть связаны с различиями в предрасположенности к канцерогенезу. Частота распространённых вариантов генов CYP различается в разных этнических популяциях. Фармакогенетика позволяет оптимизировать применение лекарственных препаратов и повысить эффективность и безопасность как новых, так и уже применяемых средств. Необходимы дальнейшие исследования взаимосвязей между генотипом и дозой, концентрацией препарата и ответом на лечение для этих важных ферментов CYP, метаболизирующих лекарственные препараты.