Механизмы минерализации и роль щелочной фосфатазы в норме и при заболеваниях

Биоминерализация — это процесс отложения гидроксиапатита во внеклеточном матриксе. Физиологическая минерализация происходит в твёрдых тканях, тогда как патологическая кальцификация — в мягких тканях. Первый этап минерализации заключается в образовании кристаллов гидроксиапатита внутри матриксных везикул, отпочковывающихся от поверхностной мембраны гипертрофированных хондроцитов, остеобластов и одонтобластов. Затем гидроксиапатит распространяется во внеклеточный матрикс и откладывается между коллагеновыми фибриллами. Внеклеточный неорганический пирофосфат, образуемый при участии NPP1 и ANKH, подавляет образование гидроксиапатита. Тканенеспецифическая щелочная фосфатаза (TNAP) гидролизует пирофосфат и обеспечивает поступление неорганического фосфата, стимулируя минерализацию. Считается, что физиологическими субстратами TNAP являются неорганический пирофосфат, пиридоксальфосфат и фосфоэтаноламин. При дефиците TNAP, например при гипофосфатазии, эти соединения накапливаются. Ген, кодирующий TNAP, расположен на хромосоме 1, состоит из 12 экзонов и содержит регуляторные мотивы в 5'-нетранслируемой области. Ингибирование ферментативной активности TNAP подавляет экспрессию мРНК TNAP и минерализацию in vitro. Гипофосфатазия — наследственное системное заболевание костей, характеризующееся недостаточной минерализацией твёрдых тканей. Фенотип гипофосфатазии варьирует. К настоящему времени описано более 200 мутаций гена TNAP. Мыши с нокаутом этого гена воспроизводят фенотип тяжёлой гипофосфатазии. Среди мутаций гена TNAP в японской популяции часто встречается c.1559delT. Эта мутация со сдвигом рамки считывания приводит к синтезу аномально длинного белка, который разрушается в клетках. Разработана ДНК-диагностика в пренатальном периоде с использованием биопсии хориона, однако она требует тщательного медико-генетического консультирования. Хотя в настоящее время гипофосфатазия не поддаётся лечению, недавние успехи заместительной ферментной терапии дают основания для оптимизма. Нарушения минерализации при возрастных хронических заболеваниях, включая патологическую кальцификацию и снижение физиологической минерализации, приобретают всё большее значение. Разрабатываются стратегии профилактики патологической кальцификации с использованием TNAP и NPP1. Также обсуждается нутригеномный подход, основанный на связи между полиморфизмом гена TNAP и минеральной плотностью костной ткани.