Критический обзор исследований рекомбинантного человеческого костного морфогенетического белка 2 при хирургии позвоночника: новые проблемы безопасности и извлечённые уроки

Введение: Всё чаще публикуются сообщения о частых, а иногда и катастрофических осложнениях, связанных с применением рекомбинантного человеческого костного морфогенетического белка 2 (rhBMP-2) при операциях спондилодеза. В публикациях, профинансированных производителем и прошедших первоначальное рецензирование, нежелательные явления такого типа и их частота либо вообще не сообщались, либо не связывались с применением rhBMP-2. Некоторые авторы и исследователи предположили, что эти расхождения были обусловлены недостаточным качеством рецензирования и редакционного контроля.

Цель: Сравнить выводы о безопасности и эффективности, опубликованные в первоначальных исследованиях rhBMP-2, профинансированных производителем, с последующими доступными сводками данных Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), публикациями с результатами последующего наблюдения, а также данными административных и организационных баз.

Дизайн исследования: Систематический обзор.

Методы: Результаты и выводы относительно безопасности и эффективности из первоначальных публикаций исследований rhBMP-2, профинансированных производителем, сравнивали с доступными сводками данных FDA, публикациями с результатами последующего наблюдения и анализами административных и организационных баз данных.

Результаты: Были выявлены 13 первоначальных публикаций исследований rhBMP-2, профинансированных производителем, посвящённых безопасности и эффективности; в них представлены сообщения и анализы данных 780 пациентов, получавших rhBMP-2 в рамках проспективных контролируемых исследований. Ни в одном из этих исследований не сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с применением rhBMP-2 (0%; 99% доверительный интервал частоты нежелательных явлений — менее 0,5%). В дизайне исследований rhBMP-2, профинансированных производителем, при заднебоковом спондилодезе и заднем поясничном межтеловом спондилодезе выявили потенциальное методологическое смещение в пользу группы rhBMP-2 и против контрольной группы. В оценке боли в области забора костного трансплантата из подвздошного гребня также выявили серьёзное потенциальное смещение, обусловленное дизайном исследования. Сопоставление документов FDA и последующих публикаций выявило первоначально не опубликованные нежелательные явления и внутренние противоречия. На основании этого обзора частоту нежелательных явлений, связанных с применением rhBMP-2 при спондилодезе, можно оценить в диапазоне от 10 до 50% в зависимости от хирургического доступа. При переднем шейном спондилодезе применение rhBMP-2 сопровождалось примерно 40% повышением риска нежелательных явлений в раннем послеоперационном периоде, включая угрожающие жизни осложнения. После переднего поясничного межтелового спондилодеза частота смещения имплантата, проседания имплантата, инфекции, урогенитальных осложнений и ретроградной эякуляции была выше при применении rhBMP-2, чем в контрольных группах. При заднем поясничном межтеловом спондилодезе применение rhBMP-2 было связано с радикулитом, образованием эктопической кости, остеолизом и худшими общими исходами. При заднебоковом спондилодезе риск нежелательных явлений, связанных с применением rhBMP-2, был сопоставим с риском при заборе костного трансплантата из подвздошного гребня или превышал его; о нежелательных явлениях в виде боли в спине и боли в ноге в раннем послеоперационном периоде сообщили 15–20% пациентов. Более высокие дозы rhBMP-2 также были связаны с предположительно повышенным риском возникновения новых злокачественных новообразований.

Выводы: Данные уровня доказательности I и II, полученные из первоначальных сводок FDA, опубликованных исходных данных и последующих исследований, указывают на возможное смещение дизайна первоначальных исследований, а также на явно повышенный риск осложнений и нежелательных явлений у пациентов, получающих rhBMP-2 при спондилодезе. Риск нежелательных явлений при применении rhBMP-2 в 10–50 раз выше первоначальных оценок, приведённых в рецензируемых публикациях, профинансированных производителем.