МАР-киназы ERK1/2: структура, функции и регуляция

ERK1 и ERK2 — родственные протеинкиназы, фосфорилирующие серин и треонин, которые участвуют в передаче сигнала по каскаду Ras–Raf–MEK–ERK. Этот каскад регулирует множество процессов, включая клеточную адгезию, прохождение клеточного цикла, миграцию и выживание клеток, дифференцировку, метаболизм, пролиферацию и транскрипцию. MEK1/2 катализируют фосфорилирование ERK1/2 человека сначала по Tyr204/187, а затем по Thr202/185. Для активации фермента необходимо фосфорилирование и тирозина, и треонина. В отличие от семейств киназ Raf и MEK с узкой субстратной специфичностью, ERK1/2 катализируют фосфорилирование сотен цитоплазматических и ядерных субстратов, включая регуляторные молекулы и факторы транскрипции. ERK1/2 относятся к киназам, активируемым пролином, и преимущественно катализируют фосфорилирование субстратов, содержащих последовательность Pro-Xxx-Ser/Thr-Pro. Помимо этого требования к первичной структуре, многие субстраты ERK1/2 имеют D- или F-докинг-сайт либо оба этих сайта. В регуляции каскада МАР-киназ ERK1/2 участвуют различные каркасные белки, включая KSR1/2, IQGAP1, MP1 и β-Arrestin1/2. Регуляторную дефосфориляцию ERK1/2 осуществляют тирозинспецифичные протеинфосфатазы, фосфатазы серина/треонина и фосфатазы двойной специфичности. Сочетанное действие киназ и фосфатаз делает этот процесс обратимым. Фосфорилирование ERK1/2 ядерных факторов транскрипции, включая белки семейств Ets и Elk, а также c-Fos, представляет собой одну из важнейших функций ERK1/2. Для этого необходима транслокация ERK1/2 в ядро посредством активного и пассивного транспорта с участием ядерной поры. Эти факторы транскрипции участвуют в ответе генов немедленного раннего ответа. Активность каскада Ras–Raf–MEK–ERK повышена примерно в трети всех злокачественных новообразований человека, поэтому ингибирование его компонентов таргетными препаратами представляет собой важную противоопухолевую стратегию. Однако до настоящего времени терапевтическая эффективность доказана только для ингибирования мутантного B-Raf (Val600Glu).