Платформы производства биотерапевтических гликопротеинов. Распространённость, влияние и проблемы сиалилирования нечеловеческого типа

Одним из наиболее быстро растущих сегментов фармацевтической промышленности является рынок терапевтических гликопротеинов. Сегодня эти молекулы играют важную роль в лечении различных заболеваний и включают несколько классов белков: факторы свертывания крови, гормоны, цитокины, антисыворотки, ферменты, ингибиторы ферментов, Fc-фузионные белки и моноклональные антитела. Оптимальное гликозилирование имеет критическое значение для терапевтических гликопротеинов, поскольку гликаны могут влиять на их выход, иммуногенность и эффективность, от которых зависят стоимость и успешность такого лечения. Хотя используемые в настоящее время системы экспрессии на основе клеток млекопитающих способны производить терапевтические гликопротеины, покрытые преимущественно гликанами, сходными с человеческими, они могут отличаться от человеческих гликанов наличием двух структур в терминальном, то есть наиболее доступном для распознавания, положении. Во-первых, в естественных N-гликанах человека отсутствует терминальная модификация Galα1-3Gal (α-Gal); во-вторых, они не содержат нечеловеческую сиаловую кислоту N-гликолилнейраминовую кислоту (Neu5Gc). У всех людей спонтанно вырабатываются антитела против обеих этих гликановых структур, что создаёт риск повышения иммуногенности биотерапевтических препаратов, содержащих такие нечеловеческие гликановые эпитопы. Однако, в отличие от эпитопа α-Gal, экзогенная Neu5Gc может метаболически встраиваться в клетки человека и экспонироваться на экспрессируемых гликопротеинах в составе нескольких возможных эпитопов. Недавние исследования показали, что эта нечеловеческая сиаловая кислота содержится в значительно различающихся количествах в терапевтических гликопротеинах, одобренных для лечения различных заболеваний. Вероятно, Neu5Gc в составе гликанов этих препаратов поступает из производственного процесса, в котором используются клеточные линии млекопитающих нечеловеческого происхождения, и/или из добавляемых компонентов культуральной среды животного происхождения. Для полного понимания влияния Neu5Gc в биотерапевтических препаратах необходимы дальнейшие исследования. Аналогичные опасения относятся к клеткам человека, предназначенным для алло- или аутотрансплантации, если они выращивались с использованием компонентов культуральной среды животного происхождения.