Связь HLA-DR1 с аллергическим ответом на основной аллерген пыльцы полыни: молекулярные основы

Введение: Аллергены пыльцы полыни — основная причина поллиноза в конце лета. Основной аллерген Art v 1 содержит единственный иммунодоминантный эпитоп Т-клеток, презентация которого ограничена молекулами HLA-DR (Art v 1(25–36)). Частота HLA-DRB1*01 значительно повышена у людей с аллергией на полынь, а HLA-DR1 служит рестрикционным элементом для Art v 1(25–36). Однако этот пептид также с высокой аффинностью связывается с HLA-DR4, и молекулы HLA-DR4 способны активировать Т-клеточные рецепторы, распознающие Art v 1(25–36) в комплексе с HLA-DR1. Чтобы выяснить, почему при аллергии на полынь преобладает HLA-DR1, несмотря на неоднозначность связывания пептида с HLA и распознавания Т-клеточными рецепторами, мы изучили молекулярные особенности взаимодействия Art v 1(25–36), молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) и Т-клеточных рецепторов в контексте HLA-DR1 и HLA-DR4.

Результаты: Большинство линий и клонов Т-клеток, специфичных к Art v 1(25–36), полученных от людей с аллергией на пыльцу полыни и HLA-DR1, реагировали на синтетические и естественным образом процессированные пептиды Art v 1, представленные антигенпрезентирующими клетками с экспрессией HLA-DR1 или HLA-DR4. Однако при низких концентрациях пептида HLA-DR1 эффективнее стимулировал Т-клетки. Кроме того, у половины Т-клеток, специфичных к Art v 1(25–36), минимальный эпитоп был короче при презентации HLA-DR1, чем HLA-DR4. Исследования связывания мутантных пептидов Art v 1(25–36) с изолированными молекулами HLA-DR1 и HLA-DR4 in vitro показали сходную способность связывать пептид и одинаковую его ориентацию в молекуле. Компьютерное моделирование связывания Art v 1(25–36) с HLA-DR1 и HLA-DR4 показало, что центральная часть пептида связывается с обеими молекулами сходным образом, но аминокислоты на N- и C-концах пептида более подвижны, а его C-конец может отсоединяться от HLA-DR1.

Выводы: Преобладание HLA-DR1 в ответе на Art v 1(25–36) может объясняться небольшими изменениями конформации пептида при связывании с HLA-DR1 по сравнению с HLA-DR4. Компьютерное моделирование подтвердило экспериментальные данные: подвижность пептида в комплексе с HLA различается и может влиять на его связывание с Т-клеточным рецептором. Мы предполагаем, что небольшие различия, наблюдаемые in vitro, могут иметь большее значение в микроокружении in vivo, поэтому успешная активация Т-клеток возможна при презентации пептида HLA-DR1, но не HLA-DR4.