Роль ядерного рецептора NR4A2 в воспалении и раке желудочно-кишечного тракта

NR4A2 — фактор транскрипции, относящийся к суперсемейству ядерных рецепторов — орфанных рецепторов стероидов. Первоначально считалось, что он необходим для формирования и поддержания дофаминергических нейронов и связан с такими неврологическими заболеваниями, как болезнь Паркинсона. В последнее время установлено, что NR4A2 играет критическую роль при некоторых воспалительных заболеваниях и раке. Транскрипционная активация NR4A2 эффективно индуцируется провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли α, интерлейкин-1β и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Сигнальный путь ядерного фактора κB служит основным регулятором индуцируемой экспрессии NR4A в иммунных клетках. NR4A2 активирует транскрипцию Foxp3 — маркера, специфично экспрессируемого в регуляторных T-клетках (Treg), — и играет критическую роль в их дифференцировке, поддержании и функционировании. NR4A2 в T-лимфоцитах имеет ключевое значение для индукции Treg и подавления патологической индукции Th1 в физиологических и патологических условиях. Высокая плотность Foxp3-положительных Treg достоверно связана с воспалением желудочно-кишечного тракта, иммунным уклонением опухоли и прогрессированием заболевания. В клетках колоректальной карциномы (CRC) CD133+ NR4A2 экспрессируется на высоком уровне; его экспрессия значительно усиливается под действием простагландина E2, образующегося при участии циклооксигеназы-2, посредством механизма, зависимого от циклического аденозинмонофосфата (cAMP) и протеинкиназы A (PKA). Сигнальный путь cAMP/PKA является общим для воспаления и рака, связанных с NR4A2. NR4A2 активирует транскрипцию остеопонтина — непосредственной мишени пути Wnt/β-катенина, связанной с инвазией, метастазированием и неблагоприятным прогнозом при CRC. Подавление экспрессии эндогенного NR4A2 ослабляет вызванные VEGF пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также ангиогенез in vivo. Таким образом, NR4A2 предстает как важный ядерный фактор, связывающий воспаление и рак желудочно-кишечного тракта, особенно CRC, и может рассматриваться как потенциальная терапевтическая мишень при воспалительно-ассоциированном раке желудочно-кишечного тракта.