Цисплатин как противоопухолевый препарат: клеточные механизмы действия, лекарственная резистентность и индуцируемые побочные эффекты

Соединения платины клинически используют в качестве адъювантной терапии злокачественных опухолей с целью вызвать гибель опухолевых клеток. В зависимости от типа клетки и концентрации цисплатин вызывает цитотоксичность, например за счет нарушения механизмов транскрипции и/или репликации ДНК.

Кроме того, цисплатин повреждает опухоль, индуцируя апоптоз, опосредованный активацией различных сигнальных путей, включая кальциевую сигнализацию, сигнальные пути рецепторов смерти и активацию митохондриальных путей. К сожалению, ни цитотоксичность, ни апоптоз не индуцируются исключительно в раковых клетках, поэтому цисплатин может вызывать разнообразные побочные эффекты, такие как нейротоксичность и/или нефротоксичность либо угнетение костномозгового кроветворения.

Кроме того, связывание цисплатина с белками и ферментами может модулировать его биохимический механизм действия. Хотя комбинационная химиотерапия с цисплатином является краеугольным камнем лечения многих злокачественных новообразований, проблема состоит в том, что опухолевые клетки могут становиться резистентными к цисплатину. Описано множество механизмов резистентности к цисплатину, включая изменения клеточного захвата, выведения препарата, усиление детоксикации, ингибирование апоптоза и усиление репарации ДНК.

Чтобы минимизировать резистентность к цисплатину, были разработаны комбинированные схемы лечения, которые оказались более эффективными для преодоления опухолей. Таким образом, понимание биохимических механизмов, запускаемых цисплатином в опухолевых клетках, может привести к созданию более эффективных производных платины (или других препаратов), а также предоставить новые терапевтические стратегии и уменьшить побочные эффекты.