Физиология эстрогенов: данные о репродуктивной функции у мышей с мутациями рецепторов эстрогенов

Рецепторы эстрогенов (ER) играют ключевую роль в репродуктивной функции и нормальной физиологии. Два подтипа рецепторов эстрогенов — ERα и ERβ — экспрессируются на разных уровнях в различных тканях и отдельных типах клеток. Методы направленного изменения генов позволили создать линии мышей с нарушением генов ERα (αERKO) и ERβ (βERKO), а также комбинированной моделью αβERKO с нарушением обоих генов во всём организме. Самцы и самки αERKO бесплодны. Введение эстрогена, EGF и IGF-1 не вызывало роста матки и синтеза ДНК в матке мышей αERKO. Бесплодие самок αERKO обусловлено гипоплазией матки и гиперемией яичников, в которых отсутствуют жёлтые тела; это связано с постоянной стимуляцией ЛГ вследствие утраты отрицательной обратной связи. У самцов αERKO наблюдаются бесплодие, атрофия яичек и нарушения морфогенеза семенных канальцев, приводящие к снижению сперматогенеза и функциональной неактивности сперматозоидов. У самок βERKO нарушен фолликулогенез и снижена фертильность. Анализ яичников выявил изменения экспрессии генов, связанные с недостаточной стимуляцией овуляции, в том числе отсутствие экспрессии LH, PR, Cyp19 и Cox2. Уникальный фенотип яичников обнаружен только у самок αβERKO: клетки гранулёзы трансдифференцируются в клетки Сертоли. В работе описаны несколько новых моделей мышей с модификацией гена ERα. Для изучения функции ERα в эпителиальных клетках эндометрия создана тканеспецифичная модель с нокаутом ERα в эпителии матки (UtEpiαERKO). Для изучения физиологической роли функциональных доменов ERα создана модель мышей с мутацией в лиганд-зависимом домене транскрипционной активации ERα (AF2ERKI). Данные, полученные на мышах с мутациями ERα, показывают, что отсутствие функционального ERα не приводит к гибели, но вызывает выраженные эндокринные эффекты и изменения физиологических процессов.