Ингибиторы нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у здоровых взрослых и детей

Введение: Ингибиторы нейраминидазы (ИН) имеются в запасах и рекомендованы органами общественного здравоохранения для лечения и профилактики сезонного и пандемического гриппа. Их применяют в клинической практике во всём мире.

Цель: Описать возможную пользу и вред ИН при гриппе во всех возрастных группах на основании обзора всех клинических отчётов о проведении опубликованных и неопубликованных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, а также замечаний регулирующих органов.

Методы: Для выявления всех исследований мы изучили реестры клинических исследований, электронные базы данных (по 22 июля 2013 года включительно) и архивы регулирующих органов, а также связались с производителями и запросили клинические отчёты. Основное внимание уделяли первичным источникам данных производителей, но также проверили, не было ли опубликовано рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проведённых не производителями. Для этого выполнили поиск в следующих базах данных: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, MEDLINE (Ovid), EMBASE, Embase.com, PubMed (не MEDLINE), Database of Reviews of Effects, NHS Economic Evaluation Database и Health Economic Evaluations Database. Критериям отбора соответствовали рандомизированные плацебо-контролируемые исследования с участием взрослых и детей, у которых подтверждён контакт с вирусом гриппа, циркулирующим в естественных условиях, или имелось подозрение на такой контакт. Мы извлекли данные из клинических отчётов и оценили риск систематической ошибки с помощью специально разработанных инструментов. В популяции всех рандомизированных участников (ITT) проанализировали влияние занамивира и осельтамивира на время до первого облегчения симптомов, исходы гриппа, осложнения, госпитализации и нежелательные явления. Все исследования финансировались производителями.

Результаты: Мы получили 107 клинических отчётов от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), GlaxoSmithKline и Roche. Были изучены замечания Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), EMA и японского регулирующего органа. На первом этапе, включавшем оценку соответствия дизайна исследований, рассмотрели 53 исследования; во второй этап, включавший формальный анализ, вошли 46 исследований: 20 исследований осельтамивира (9623 участника) и 26 исследований занамивира (14 628 участников). Недостаточная отчётность обусловила высокий риск систематической ошибки отбора в большинстве исследований занамивира и в половине исследований осельтамивира. В 11 исследованиях осельтамивира не были приняты достаточные меры для предотвращения систематической ошибки, связанной с особенностями проведения исследования: плацебо отличалось по внешнему виду от активного препарата. Во всех исследованиях осельтамивира был высок риск систематической ошибки из-за выбывания участников; также выявлены признаки избирательного представления результатов в исследованиях обоих препаратов. Плацебо в обеих группах исследований могло содержать активные вещества.

При лечении взрослых осельтамивир сокращал время до первого облегчения симптомов на 16,8 часа (95% доверительный интервал (ДИ) от 8,4 до 25,1 часа; P < 0,0001), то есть с 7 до 6,3 дня. У детей с бронхиальной астмой эффекта не было, тогда как у детей без других заболеваний продолжительность симптомов сокращалась в среднем на 29 часов (95% ДИ от 12 до 47 часов; P = 0,001). У взрослых занамивир сокращал время до первого облегчения симптомов на 0,60 дня (95% ДИ от 0,39 до 0,81 дня; P < 0,00001), то есть средняя продолжительность симптомов уменьшалась с 6,6 до 6,0 дня. У детей эффект не был статистически значимым. Анализ подгрупп не выявил различий во влиянии занамивира на время до первого облегчения симптомов у взрослых с подтверждённым гриппом и без него (P = 0,53).

При лечении взрослых осельтамивир не оказывал значимого влияния на частоту госпитализаций: разность рисков (RD) 0,15% (95% ДИ от −0,78 до 0,91). Значимого эффекта не было и у детей, а также при профилактическом применении. Данные о госпитализациях в исследованиях занамивира не были представлены.

При лечении взрослых осельтамивир значимо не снижал частоту осложнений, классифицированных как серьёзные или приведшие к прекращению участия в исследовании (RD 0,07%; 95% ДИ от −0,78 до 0,44); эффекта не было и в исследованиях лечения детей. Занамивир также не снижал частоту таких осложнений при лечении взрослых или профилактическом применении. Число случаев было недостаточным для сравнения этого исхода при профилактическом применении осельтамивира и лечении детей занамивиром.

Осельтамивир значимо снижал частоту пневмонии, о которой сообщали сами участники и которую оценивал исследователь, но диагноз не подтверждался (RD 1,00%; 95% ДИ от 0,22 до 1,49); число пациентов, которых необходимо лечить для предотвращения одного случая (NNTB), составило 100 (95% ДИ от 67 до 451) в популяции получавших лечение. В пяти исследованиях, где для диагностики пневмонии использовали более подробную форму, эффект не был статистически значимым. Ни в одном исследовании не были приведены диагностические критерии пневмонии или других осложнений. В исследованиях лечения осельтамивиром не сообщалось о влиянии препарата на пневмонию, подтверждённую рентгенологически. У детей значимого влияния на неподтверждённую пневмонию не выявлено. Занамивир значимо не влиял ни на частоту пневмонии, о которой сообщали участники, ни на частоту рентгенологически подтверждённой пневмонии. При профилактическом применении занамивир значимо снижал риск неподтверждённой пневмонии, о которой сообщали участники и которую оценивал исследователь, у взрослых (RD 0,32%; 95% ДИ от 0,09 до 0,41); NNTB составило 311 (95% ДИ от 244 до 1086). Осельтамивир такого эффекта не оказывал.

В исследованиях лечения взрослых занамивир значимо снижал риск бронхита (RD 1,80%; 95% ДИ от 0,65 до 2,80); NNTB составило 56 (от 36 до 155), тогда как осельтамивир такого эффекта не оказывал. Ни один из ИН значимо не снижал риск среднего отита и синусита у взрослых и детей.

При лечении взрослых осельтамивир повышал риск тошноты (RD 3,66%; 95% ДИ от 0,90 до 7,39); число пациентов, лечение которых приводило к одному дополнительному нежелательному явлению (NNTH), составило 28 (95% ДИ от 14 до 112), а также рвоты (RD 4,56%; 95% ДИ от 2,39 до 7,58; NNTH 22; 95% ДИ от 14 до 42). Доля участников с четырёхкратным повышением титра антител была значимо ниже в группе лечения, чем в контрольной группе (RR 0,92; 95% ДИ от 0,86 до 0,97; I² = 0%; абсолютная разница между группами — 5%). В период лечения осельтамивир значимо снижал риск диареи (RD 2,33%; 95% ДИ от 0,14 до 3,81; NNTB 43; 95% ДИ от 27 до 709) и сердечных событий (RD 0,68%; 95% ДИ от 0,04 до 1,0; NNTB 148; от 101 до 2509) по сравнению с плацебо. В двух ключевых исследованиях лечения осельтамивиром WV15670 и WV15671 выявлена зависимость риска психических нежелательных явлений от дозы: при 150 мг (стандартная доза) и 300 мг в сутки (высокая доза) (P = 0,038). При лечении детей осельтамивир повышал риск рвоты (RD 5,34%; 95% ДИ от 1,75 до 10,29; NNTH 19; 95% ДИ от 10 до 57). Доля детей с четырёхкратным повышением титра антител была значимо ниже в группе осельтамивира (RR 0,90; 95% ДИ от 0,80 до 1,00; I² = 0%).

В исследованиях профилактики осельтамивир и занамивир снижали риск симптоматического гриппа у отдельных лиц (осельтамивир: RD 3,05%; 95% ДИ от 1,83 до 3,88; NNTB 33; от 26 до 55; занамивир: RD 1,98%; 95% ДИ от 0,98 до 2,54; NNTB 51; от 40 до 103), а также в домохозяйствах (осельтамивир: RD 13,6%; 95% ДИ от 9,52 до 15,47; NNTB 7; от 6 до 11; занамивир: RD 14,84%; 95% ДИ от 12,18 до 16,55; NNTB 7; от 7 до 9). Значимого влияния на бессимптомный грипп не выявлено (осельтамивир: RR 1,14; 95% ДИ от 0,39 до 3,33; занамивир: RR 0,97; 95% ДИ от 0,76 до 1,24). Оценить влияние на гриппоподобное заболевание негриппозной этиологии не удалось из-за неполного представления данных. В исследованиях профилактического применения осельтамивира при объединённом анализе периодов лечения и после его окончания частота психических нежелательных явлений была выше (RD 1,06%; 95% ДИ от 0,07 до 2,76; NNTH 94; 95% ДИ от 36 до 1538) в популяции участников исследования. Во время лечения осельтамивир повышал риск головной боли (RD 3,15%; 95% ДИ от 0,88 до 5,78; NNTH 32; 95% ДИ от 18 до 115), почечных нежелательных явлений (RD 0,67%; 95% ДИ от −2,93 до 0,01; NNTH 150; от 35 до NNTB > 1000) и тошноты (RD 4,15%; 95% ДИ от 0,86 до 9,51; NNTH 25; 95% ДИ от 11 до 116).

Оценивали время до первого облегчения симптомов, госпитализации, серьёзные осложнения гриппа и осложнения, приводившие к прекращению участия в исследовании, пневмонию, бронхит, синусит и средний отит, вред лечения и профилактическое применение.

Выводы: Осельтамивир и занамивир незначительно и неспецифично сокращают время до облегчения симптомов гриппа у взрослых, но не у детей с бронхиальной астмой. Профилактическое применение любого из препаратов снижает риск развития симптоматического гриппа. Исследования лечения осельтамивиром или занамивиром не позволяют сделать вывод о снижении частоты осложнений гриппа, например пневмонии, поскольку диагностические критерии не были определены. Осельтамивир повышает риск нежелательных явлений у взрослых, включая тошноту, рвоту, психические и почечные нарушения, а у детей — рвоты. Меньшая биодоступность занамивира может объяснять его меньшую токсичность по сравнению с осельтамивиром. При выборе профилактического или лечебного применения обоих ИН необходимо сопоставлять пользу и вред. Предложенный производителями механизм действия, специфичный для вируса гриппа, не согласуется с клиническими данными.