Современные таргетные методы лечения рака: нанопереносчики лекарственных средств — будущее химиотерапии

Рак занимает второе место среди причин смерти в мире, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Для него характерны неконтролируемая пролиферация клеток и отсутствие клеточной гибели, что, за исключением гематологических опухолей, приводит к формированию патологической клеточной массы, или опухоли. Первичная опухоль растёт благодаря неоваскуляризации, со временем приобретает метастатический потенциал и распространяется в другие органы, вызывая метастазирование и в конечном итоге смерть. Рак возникает вследствие повреждения или мутаций генетического материала клеток под воздействием факторов окружающей среды или наследственных факторов. При локализованных неметастатических опухолях основными методами лечения служат хирургическое вмешательство и лучевая терапия, тогда как при метастатическом раке в настоящее время применяют противоопухолевые препараты — химиотерапию, гормональную и биологическую терапию. Химиотерапия основана на подавлении деления быстро пролиферирующих клеток, что характерно для опухолевых клеток, однако она также повреждает нормальные клетки с высокой скоростью пролиферации, например клетки волосяных фолликулов, костного мозга и желудочно-кишечного тракта, вызывая характерные побочные эффекты. Неизбирательное разрушение нормальных клеток, токсичность традиционных химиотерапевтических препаратов и развитие множественной лекарственной устойчивости обусловливают необходимость поиска новых эффективных таргетных методов лечения, основанных на изменениях молекулярной биологии опухолевых клеток. Эти новые таргетные методы лечения привлекают всё больше внимания, что подтверждается увеличением числа противоопухолевых препаратов таргетного действия, одобренных FDA в последние годы. Они блокируют сигнальные пути и/или специфические белки опухолевых клеток, вызывая их гибель посредством апоптоза и стимуляции иммунной системы, либо обеспечивают избирательную доставку химиотерапевтических препаратов к опухолевым клеткам, уменьшая нежелательные побочные эффекты. Хотя таргетное воздействие может быть достигнуто непосредственно путём изменения специфической клеточной передачи сигналов с помощью моноклональных антител или низкомолекулярных ингибиторов, в настоящем обзоре основное внимание уделено непрямым таргетным подходам, при которых химиотерапевтические препараты доставляются преимущественно к молекулярным мишеням, гиперэкспрессированным на поверхности опухолевых клеток. В частности, подробно описаны различные переносчики цитотоксических препаратов — липосомы, углеродные нанотрубки, дендримеры, полимерные мицеллы, полимерные конъюгаты и полимерные наночастицы, — применяемые для пассивного и активного таргетирования опухолей за счёт эффекта повышенной проницаемости и удержания либо функционализации поверхности переносчиков соответственно. Особое внимание уделено препаратам, одобренным FDA, и разработкам, участвующим в наиболее значимых клинических исследованиях на сегодняшний день. Эти переносчики не только доставляют химиотерапевтические препараты к опухоли, избегая нормальных тканей и снижая токсичность для организма в целом, но и защищают цитотоксические препараты от деградации, увеличивают период их полувыведения, вместимость переносчика и растворимость цитотоксических средств, а также уменьшают их почечный клиренс. Несмотря на многочисленные преимущества всех рассмотренных переносчиков противоопухолевых препаратов, одобрение FDA получили лишь немногие: в настоящее время на рынке доступны два полимер-белковых конъюгата, пять липосомальных форм и одна полимерная наночастица, тогда как моноклональных антител, одобренных FDA, насчитывается 16. При этом продолжается множество клинических исследований полимер-белковых и полимер-лекарственных конъюгатов, липосомальных форм, включая иммунолипосомы, полимерных мицелл и полимерных наночастиц. Для углеродных нанотрубок и дендримеров к настоящему времени нет ни одобрений FDA, ни проводимых клинических исследований из-за нерешённых проблем токсичности. Кроме того, подробно проанализированы наиболее перспективные и передовые доклинические исследования полимерных наночастиц как переносчиков различных цитотоксических препаратов для активного и пассивного таргетирования опухолей, опубликованные за последние 5 лет. Полимерные наночастицы обладают огромным потенциалом в лечении рака и в последние годы стали одной из наиболее широко изучаемых наноплатформ в этой области. Рост интереса к этим препаратам подтверждается тем, что 90% публикаций о лечении рака с помощью полимерных наночастиц вышли за последние 6 лет (по данным поиска в PubMed).