Плейотропная роль витамина A в регуляции иммунитета слизистых оболочек

До недавнего времени влияние витамина A на иммунитет слизистых оболочек не подвергалось всестороннему изучению. Мы начали работать в этой области в начале 1970-х годов, когда обнаружили, что у детей с белково-энергетической недостаточностью часто нарушен иммунитет слизистых оболочек, о чём свидетельствовала частота инфекций дыхательных путей и диареи. Мы сообщили, что у этих детей снижена концентрация секреторного IgA (sIgA) в промывных жидкостях из носа. У детей с сопутствующим дефицитом витамина A уровень IgA в образцах был снижен ещё более значительно. Чтобы лучше понять механизмы этого состояния, мы подробно изучили дефицит витамина A на экспериментальной модели крыс. На основании серии экспериментов с этой моделью мы предположили, что витамин A необходим для транспорта и/или секреции sIgA через слизистую оболочку. Этот вывод основывался на наблюдении, что у животных с дефицитом витамина A секреторный компонент sIgA, синтезируемый эпителиальными клетками, был значительно нарушен по сравнению с контрольными животными. Впоследствии другие исследовательские группы продемонстрировали, что целостность и иммунная функция слизистых оболочек могут регулироваться и другими механизмами. Например, недавние исследования показали, что ретиноевая кислота — биологически активная форма витамина A — играет ключевую роль в поддержании гомеостаза слизистых оболочек, регулируя толерантность и иммунитет в этих нелимфоидных тканях. Такой вывод стал возможен благодаря появлению современных молекулярно-биологических и генно-инженерных методов, а также достижениям в области иммунорегуляции: открытию дендритных клеток (ДК) и субпопуляций Т-хелперов в 1980-х годах, а также установлению роли Toll-like-рецепторов (TLR) и других регуляторов врождённого иммунитета в контроле адаптивного иммунного ответа в начале 1990-х годов. Эти достижения позволили существенно расширить представления о плейотропных функциях витамина A, включая программирование слизистых ДК, дифференцировку лимфоцитарных линий и формирование у них свойств, обеспечивающих миграцию в слизистые оболочки, а также регуляцию толерантности и иммунитета. Открытие в начале XXI века новой субпопуляции лимфоцитов — врождённых лимфоидных клеток (ILC) — позволило выявить ещё одну функцию витамина A в регуляции гомеостаза слизистых оболочек посредством влияния на ILC. Ещё одним регулятором кишечного гомеостаза и иммунного ответа слизистых оболочек является микробиота, состав которой, как известно, меняется в зависимости от обеспеченности организма витамином A. Таким образом, влияние витамина A на иммунитет слизистых оболочек выходит далеко за пределы регуляции ответа Т-хелперов Th1 и Th2: оно носит выраженный плейотропный и более сложный характер и включает поляризацию фенотипа слизистых ДК и макрофагов, направленную миграцию Т- и B-клеток в кишечник, индукцию дифференцировки эффекторных Т-клеток и субпопуляции регуляторных Т-клеток, поддержание баланса субпопуляций ILC слизистых оболочек и влияние на состав микробиоты. В этом обзоре я обобщу эти важные достижения, чтобы представить целостную современную картину роли витамина A в регуляции иммунитета слизистых оболочек.