Транспорт жидкости и макромолекул в опухолях. I. Роль интерстициального давления и конвекции

Разработана общая теоретическая модель трансваскулярного обмена и внесосудистого транспорта жидкости и макромолекул в опухолях. Полученные уравнения применены к простейшему случаю однородной опухоли без лимфатических сосудов и внесосудистого связывания. Численное моделирование показало, что в равномерно перфузируемой опухоли повышенное интерстициальное давление — одна из основных причин неоднородного распределения несвязывающихся макромолекул, поскольку оно (i) уменьшает движущую силу транссудации жидкости и макромолекул в опухоль, (ii) приводит к неравномерной фильтрации жидкости и макромолекул из кровеносных сосудов и (iii) вызывает направленную радиально к периферии конвекцию, которую можно подтвердить экспериментально и которая противодействует диффузии к центру. Модели использованы для прогнозирования интерстициального давления, скорости интерстициальной жидкости и профилей концентрации в зависимости от расстояния до центра и размера опухоли. Прогнозы модели согласуются со следующими экспериментальными данными: (i) интерстициальное давление в опухоли минимально по периферии и возрастает к центру; (ii) предсказанная моделью транспорта жидкости радиальная скорость потока жидкости к периферии имеет тот же порядок величины, что и измеренная в опухолях, изолированных от окружающих тканей; (iii) вскоре после введения концентрация макромолекул по периферии опухоли выше, чем в центре, однако позднее периферическая концентрация становится ниже центральной. Эта работа показывает, что повышенное интерстициальное давление, наряду с неоднородным кровоснабжением, затруднённым внесосудистым транспортом и быстрым связыванием макромолекул (например, моноклональных антител) во внесосудистом пространстве, играет важную роль в проникновении макромолекул в опухоли. Чтобы макромолекулы, полученные методами генной инженерии, могли реализовать свой клинический потенциал, необходимо разработать способы преодоления этих физиологических барьеров в опухолях.