Ангиотензиноген оказывает эффекты, не связанные с ангиотензином II

Цель: Определить, оказывает ли ангиотензиноген (AGT) эффекты, не связанные с ангиотензином II, с помощью ряда генетических и фармакологических вмешательств.

Методы и результаты: Всех мышей с нокаутом рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) кормили рационом с высоким содержанием насыщенных жиров. У мышей с условно удаляемыми аллелями и кассетой неомицина во втором интроне гена AGT (мышей hypoAGT) концентрация AGT в плазме была более чем на 90% ниже, чем у мышей дикого типа из того же помёта. У мышей hypoAGT были ниже систолическое артериальное давление, выраженность атеросклероза, прирост массы тела и степень стеатоза печени. Эти изменения, как и низкая концентрация AGT в плазме, наблюдались также у мышей с дефицитом AGT в гепатоцитах и у мышей, получавших антисмысловой олигонуклеотид к AGT. Напротив, ингибирование расщепления AGT с помощью ингибитора ренина алискирена не влияло на прирост массы тела и стеатоз печени у мышей с нокаутом рецептора ЛПНП. У мышей с уже сформировавшимся избытком жировой ткани антисмысловой олигонуклеотид к AGT и алискирен в равной степени снижали систолическое артериальное давление и выраженность атеросклероза. Антисмысловой олигонуклеотид к AGT прекращал дальнейший набор массы тела и способствовал её дополнительному снижению, тогда как алискирен не влиял на прирост массы тела при продолжении кормления рационом с высоким содержанием насыщенных жиров. При сравнении структуры AGT рыбок данио, мышей, крыс и человека выявили четыре высококонсервативные последовательности в домене des(ангиотензин I)-AGT. Экспрессия des(ангиотензин I)-AGT с помощью аденоассоциированного вирусного вектора у мышей с дефицитом AGT в гепатоцитах усиливала прирост массы тела и стеатоз печени, но не влияла на атеросклероз.

Выводы: AGT способствует приросту массы тела и развитию стеатоза печени благодаря функциям домена des(ангиотензин I)-AGT, не связанным с образованием ангиотензина II.